La omul adult mediu, creierul reprezintă aproximativ 2% din greutatea corporală. În mod remarcabil, în ciuda dimensiunilor sale relativ mici, creierul reprezintă aproximativ 20% din oxigen și, prin urmare, calorii consumate de organism (1). Această rată ridicată a metabolismului este remarcabil de constantă, în ciuda activității mentale și motorii foarte variate (2).

energetic

Activitatea metabolică a creierului este remarcabil de constantă în timp.

În ciuda acestor fapte binecunoscute despre bugetul energetic mare al creierului, nu a fost clar explicată o înțelegere clară a modului în care acesta este repartizat între numeroasele procese funcționale în desfășurare în neuroni și celule gliale. Înțelegerea acestor relații și-a asumat o nouă importanță datorită utilizării în creștere rapidă a tehnicilor moderne de imagistică, cum ar fi tomografia cu emisie de pozitroni (PET) și imagistica prin rezonanță magnetică funcțională (fMRI) pentru a studia funcțiile creierului uman viu atât în ​​sănătate, cât și în boală. Ambele tehnici și derivații acestora [de exemplu, tomografia cu emisie de fotoni unici (SPECT) și diverse tehnici de imagistică optică] folosesc măsurători legate de metabolismul și circulația creierului pentru a trage inferențe despre funcția creierului în ceea ce privește activitatea sa celulară (pentru revizuire, consultați 3).

În acest număr al PNAS, două lucrări ale anchetatorilor de la Universitatea Yale (4, 5) oferă informații importante noi despre relația dintre metabolismul energetic al creierului și activitatea celulară. Aceste informații, atunci când sunt înțelese în contextul altor informații existente, permit noi perspective asupra modului în care folosim atât tehnici de neuroimagistică, cât și tehnici neurofiziologice pentru a testa funcțiile creierului uman. Împreună cu alte lucrări, oferă, de asemenea, un sprijin considerabil conceptualizării instanțierii proceselor funcționale în sine.

Cele două studii raportate în acest număr al PNAS (4, 5) au combinat tehnici de spectroscopie prin rezonanță magnetică (MRS) cu înregistrarea extracelulară a activității neuronale în cortexul cerebral al șobolanului anesteziat. Cu MRS, investigatorii au reușit să evalueze modificările consumului de oxigen din creier, precum și modificările fluxului de glutamat de aminoacid excitator, principalul transmițător excitator al creierului în timpul stimulării somatosenzoriale. Aceste măsurători MRS au fost completate de măsurători ale modificării activității neuronale (adică, frecvența vârfurilor sau rata de tragere a celulelor în acest caz) în timpul stimulării senzoriale somatice. Strategia experimentală a utilizat două niveluri de anestezie (adică profundă și superficială) concepute pentru a atinge două niveluri diferite de activitate de bază cu care schimbările induse de stimul ar putea fi legate.

Din această lucrare reies două observații. În primul rând, schimbarea consumului de oxigen produsă prin stimulare a fost proporțională cu schimbarea fluxului de neurotransmițător excitator sau glutamatergic, care, la rândul său, a fost proporțională cu schimbarea frecvenței vârfurilor. Stabilirea acestor relații a fost importantă pentru a doua fază a acestei lucrări, arătând că valorile maxime ale consumului de oxigen și frecvența vârfurilor atinse în timpul stimulării au fost aproximativ aceleași de la ambele linii de bază (adică ambele niveluri de anestezie). Autorii afirmă că trebuie atins un nivel general de activitate continuă pentru ca o anumită funcție să poată avea loc. Astfel, dacă nivelul inițial al activității creierului este suprimat artificial, așa cum a fost în acest caz prin anestezie, acesta trebuie „restabilit” la nivelul găsit în starea de veghe ca o componentă necesară a activității legate funcțional. Pentru a pune acest al doilea punct într-o perspectivă adecvată, este important să se stabilească câteva posibile reguli de bază despre ceea ce se înțelege prin termenul „linie de bază” sau activitate în curs; ce ar putea reflecta acest lucru în ceea ce privește funcția creierului; și modul în care această activitate de bază se referă la schimbări tranzitorii în activitate care au fost denumite în general „activări”.

Costul activității continue sau de bază

Astfel, în contemplarea semnificației funcționale a costului fix ridicat al funcției creierului (adică de 10 ori mai mare decât cea așteptată numai pe baza greutății sale), activitățile asociate direct cu această activitate neuronală în curs de desfășurare trebuie luate în considerare. Întrebarea care apare atunci este exact despre ce fel de activitate neuronală vorbim. Un posibil pas în direcția răspunsului la această întrebare este mai întâi examinarea a ceea ce se înțelege prin termenul „activări” (adică schimbări tranzitorii în activitatea creierului) utilizat în contextul imagisticii funcționale moderne a creierului cu PET și RMN.

Costul modificărilor tranzitorii în activitate („Activări”)

Semnalul utilizat pentru cartografierea activărilor din creier cu PET sau fMRI se bazează pe modificările locale ale fluxului sanguin. Se știe de mai bine de un secol că activitatea neuronală crescută într-o regiune a creierului este asociată cu o creștere a fluxului sanguin (pentru o revizuire istorică, vezi ref. 16). În mod surprinzător, aceste modificări ale fluxului sanguin sunt însoțite de modificări semnificativ mai mici ale consumului de oxigen (13-15). Ca urmare, conținutul local de oxigen din sânge urmează îndeaproape schimbarea activității creierului, deoarece cantitatea de oxigen furnizată crește mai mult decât cererea. Acest fenomen a avut o mare valoare practică pentru a ne permite să vizualizăm modificările activității creierului cu IRMF (17, 18), deoarece aspectele intensității semnalului MR sunt sensibile la cantitatea de oxigen transportată de hemoglobină (19-21).

În timp ce consumul de oxigen crește mai puțin decât fluxul sanguin, utilizarea glucozei pare să crească proporțional cu modificarea fluxului sanguin (14, 22). Prin urmare, creșterea metabolismului care însoțește activarea creierului este, în parte, o creștere a glicolizei, care acum se crede că are loc în astrocite legate de o creștere tranzitorie a ciclului de glutamat (23, 24). Astfel, activarea creierului se distinge de metabolismul creierului continuu într-o manieră calitativă unică, fluxul sanguin și utilizarea glucozei crescând mai mult decât consumul de oxigen.

Cantitativ, modificările metabolice și circulatorii asociate activărilor sunt, de asemenea, distinctive. Aceste modificări sunt foarte mici în raport cu activitatea hemodinamică și metabolică a creierului. Încercările de a măsura modificările creierului întreg în fluxul sanguin și în metabolism în timpul activității mentale intense nu au reușit să demonstreze nicio modificare (2). Această constatare nu este deloc surprinzătoare, având în vedere atât acuratețea metodelor, cât și dimensiunea redusă a modificărilor observate. De exemplu, modificările locale ale fluxului sanguin măsurate cu PET în timpul majorității sarcinilor cognitive sunt adesea de 5% sau mai puțin.

În ciuda dimensiunilor mici, neurologii cognitivi care folosesc tehnici moderne de imagistică s-au concentrat aproape exclusiv asupra acestor schimbări tranzitorii de activitate, ignorând potențialul semnificației cantității mult mai mari de activitate funcțională în curs. Lucrările din grupul Yale din acest număr al PNAS (4, 5), împreună cu munca altora (pentru rezumat, vezi ref. 12), oferă un stimul pentru extinderea anchetei noastre despre natura acestei activități funcționale în curs. Mai multe linii de investigație oferă indicii despre drumul care urmează.

Natura activității continue

Neurofiziologii au observat existența activității electrice spontane și continue în creier atâta timp cât au fost făcute înregistrări electrice ale creierului. Această activitate în curs de desfășurare este observată pe larg în electroencefalograma (EEG) înregistrată de pe scalp, precum și în declanșarea neuronilor individuali (adică „vârfuri”) și a potențialelor de câmp local (LFP) †, ambii înregistrați din microelectrozi din creier. Deși este ușor de detectat, această activitate spontană în curs a primit mult mai puțină atenție din partea cercetătorilor decât activitatea electrică asociată cu activități perceptive și cognitive specifice (au existat excepții; a se vedea, de exemplu, ref. 30). În ceea ce privește astfel de studii, cei care lucrează cu activitatea medie EEG pe mai multe iterații ale unei sarcini care caută așa-numitele potențiale legate de evenimente sau ERP, în timp ce cei care lucrează cu microelectrozi caută modificări ale frecvenței de creștere. În ambele cazuri, cercetătorii corelează elemente de performanță a sarcinilor cu ERP-uri sau modificări ale frecvenței vârfurilor.

Recent, interesul pentru activitatea electrică spontană a creierului s-a accelerat (de exemplu, vezi ref. 29 și 31-35). Cercetătorii au reușit să demonstreze importanța sa în simulări, precum și analiza efectivă a datelor empirice. Elementele esențiale ale acestei lucrări sunt încercările de a înțelege modul în care apar conexiunile funcționale în cadrul circuitelor neuronale și modul în care activitatea corelată temporal afectează acest proces. O componentă crucială în stabilirea acestor conexiuni funcționale este sensibilitatea neuronilor implicați la corelații în intrările lor.

A apărut o ipoteză interesantă că reacția neuronilor la modificările intrării lor depinde de o intrare continuă, la nivel înalt, dar echilibrată, atât a activității de excitare, cât și a activității inhibitoare (pentru o revizuire, vezi ref. 29). Foarte important, echilibrul dintre acest aport excitator și inhibitor continuu este cel care determină câștigul sau capacitatea de reacție a neuronilor la corelațiile din intrarea lor. În această formulare, activitatea spontană continuă devine un factor de abilitare critic în crearea conexiunilor funcționale în cadrul circuitelor responsabile de comportamente specifice. Mai mult, această conectivitate funcțională indusă de corelație poate fi modificată fără a provoca variații ale ratei medii de ardere a celulelor implicate. După cum au subliniat Salinas și Sejnowski în revizuirea lor (29), neuronii echilibrați au o dinamică bogată și pot reacționa la stimuli externi pe scări de timp eficiente, care sunt mult mai mici decât constanta de timp a membranei unui singur neuron.

Deci, cum ar putea fi acest lucru legat de analiza noastră a bugetului energetic al creierului? Trebuie remarcat faptul că cea mai mare parte a neurofiziologiei discutate mai sus se referă la activitatea sinaptică la intrarea în neuroni. Deoarece cele mai ridicate procese energetice din creier sunt centrate pe aceste locuri (27, 28), sugerează că o mare parte din metabolismul în curs sau de bază este dedicat proceselor care au loc acolo. Prin urmare, am putea afirma că, în creier, o mare majoritate a activității sale metabolice este dedicată proceselor sinaptice aflate în desfășurare asociate cu menținerea unui echilibru adecvat între activitatea excitatorie și activitatea inhibitoare. Menținerea acestui echilibru permite neuronilor să răspundă în mod adecvat la schimbările corelaționale ale intrării lor și să stabilească conectivitatea funcțională, după cum este necesar pentru o anumită sarcină.

Deci, unde îi lasă cei de mai sus neurologii cognitivi în căutarea lor de a utiliza date funcționale de imagistică pentru a înțelege funcția creierului? În parte, s-ar părea că pune accentul pe schimbările metabolice tranzitorii asociate cu modificări ale structurii corelaționale a unui circuit neuronal. Acest accent ar fi în concordanță cu importanța activității sinaptice în metabolismul creierului și relația strânsă dintre activitatea sinaptică, LFP și semnale funcționale de imagistică. † Mai mult, ar fi în concordanță cu succesul utilizării imaginii funcționale a creierului pentru a stabili conectivitate funcțională legată de sarcini în creierul uman (pentru o scurtă revizuire, vezi ref. 36).

Dar rolul pentru imagistica funcțională nu se termină neapărat aici. Unii au ridicat posibilitatea interesantă ca activitatea spontană, continuă a creierului, să genereze de fapt procese coerente la nivel global (de exemplu, ref. 33). Studiile funcționale de imagistică a creierului au oferit de fapt un sprijin important pentru această sugestie. Două observații empirice suprapuse sunt de interes. În primul rând, dezactivările independente de sarcină apar în mod constant în aceeași configurație a zonelor atunci când subiecții se angajează într-o mare varietate de comportamente orientate către scopuri (pentru o revizuire, vezi ref. 12). Important, aceste dezactivări apar în zone care prezintă un OEF normal în stare de repaus [adică sunt susținute de oxidarea completă a glucozei în dioxid de carbon și apă și nu prin glicoliză singură, așa cum sunt activările tipice (11)]. Astfel, pot fi privite ca „active” dar nu „activate” în starea de repaus. În al doilea rând, unele studii de imagistică funcțională foarte recente au documentat acum schimbări compatibile cu conectivitatea funcțională în aceste aceleași zone în starea de repaus. ‡ § Împreună, aceste date susțin puternic ipoteza că aceste zone reprezintă o funcționalitate unică și susținută rezidentă în cadrul activității continue a creierului.

Astfel, putem distra posibilitatea ca linia de bază foarte ridicată sau activitatea metabolică continuă a creierului să nu susțină doar procesele necesare pentru menținerea unei reacții adecvate a neuronilor pentru funcțiile tranzitorii și în continuă schimbare ale creierului, ci și să instanțeze o funcționalitate susținută.

Concluzii

Note

Consultați articolele însoțitoare la paginile 10765 și 10771.

† LFP-urile sunt câmpurile electrice înregistrate de la microelectrozi din creier și se crede că reflectă o medie ponderată a semnalelor de intrare pe dendrite și corpurile celulare ale neuronilor din vecinătatea electrodului. În ceea ce privește imagistica funcțională a creierului, se crede că LFP-urile au o influență mult mai mare asupra semnalelor generate decât activitatea de creștere a neuronilor (25, 26), ceea ce este în concordanță cu cerințele metabolice foarte mari ale proceselor celulare considerate a fi implicate în LFP (27, 28). Lucrările grupului Yale din acest număr al PNAS raportează doar schimbări în activitatea de spike. Deși modificările activității de creștere și modificările LFP pot fi corelate, acestea din urmă pot varia uneori independent (29).

‡ Greicius, M. D., Krasnow, B., Reiss, A. L. și Menon, V., a VIII-a Conferință internațională pe cartografierea funcțională a creierului uman, 2-6 iunie 2002, Sendai, Japonia. Disponibil pe CD-Rom în NeuroImage 16, Nu. 2, (abstr. 1032).

§ Yeh, T.-C., Chou, C.-C., Cheng, C.-M., Kuo, W.-J., Duann, J.-R., Wu, Y.-T., Cheng, H.-C., Hsich, J.-C. & Ho, L.-T., a VIII-a Conferință Internațională pe Cartografierea Funcțională a Creierului Uman, 2-6 iunie 2002, Sendai, Japonia. Disponibil pe CD-Rom în NeuroImage 16, Nu. 2, (abstr. 431).