Citizina este un extract de plante care a fost evaluat și utilizat pentru renunțarea la fumat în țările foste comuniste încă din anii 1960 și a inspirat dezvoltarea vareniclinei.

fumătorii

Care este linia de jos?

Dacă este eficientă, citizina ar putea oferi o alternativă de tratament cu costuri reduse, care ar fi importantă mai ales în țările cu venituri mici și medii.

De ce să citiți mai departe?

Prezentăm o analiză sistematică și meta-analiză a tuturor studiilor existente de citizină, luăm în considerare siguranța medicamentului și prezentăm un verdict cu privire la eficacitatea acestuia și recomandări privind acordarea licenței sale.

fundal

În timpul celui de-al doilea război mondial, când livrarea de tutun către Balcani a fost întreruptă, oamenii au început să fumeze frunzele de ploaie de aur, un arbust endemic acolo1, dar văzut și în grădinile englezești. Planta, Cytisus laburnum, conține o citizină alcaloidă care este un analog al nicotinei, acționând ca un agonist parțial al receptorului de acetilcolină nicotinic. Are o afinitate mare pentru subtipul receptorului α-4 β-2, despre care se crede că este principalul receptor care mediază efectele centrale ale nicotinei.2

Observația că cititina satisface fumătorii a dus la dezvoltarea tabletelor de citizină ca tratament pentru fumătorii care doresc să renunțe. Tabletele au fost produse în Bulgaria cu denumirea comercială Tabex din 1964.1 În anii 1970 Tabex a fost utilizat în alte câteva țări din Europa de Est și rămâne în uz în Bulgaria și Polonia. Tabletele au fost produse inițial de Pharmachim și mai târziu de Sopharma, o altă companie farmaceutică bulgară (http://www.sopharma.com/tabex.phtml).

Primele studii randomizate controlate cu placebo cu Tabex au fost publicate în Europa de Est în anii 1970, cu mult înainte ca orice medicament pentru renunțarea la fumat să fie disponibil în Occident. Datorită barierelor limbajului și ale cortinei de fier, acest lucru a trecut neobservat în Occident până când Pfizer a lansat o vareniclină agonistă parțială a receptorului nicotinic, inspirată și similară cu Tabex, ca tratament eficient pentru renunțarea la fumat în 2006.2, 3

Două analize sistematice independente au examinat studiile timpurii ale citizinei4, 5 și au ajuns la concluzia că acestea oferă dovezi ale eficacității, dar că este nevoie de un test riguros suplimentar care utilizează o metodologie modernă.

De atunci, au fost finalizate două studii randomizate controlate cu placebo ale medicamentului, care sunt conforme cu standardul strict Russell de raportare a rezultatelor studiilor de renunțare la fumat6, 8. Al doilea dintre aceste studii a fost publicat în New England Journal of Medicine și a generat interes pentru media și în rândul fumătorilor.8 Motivul pentru aceasta este că, în comparație cu alte tratamente de renunțare la fumat, Tabex este ieftin.5 Dacă este un medicament eficient, acest lucru ar avea implicații asupra cheltuielilor de sănătate și ar fi o dezvoltare deosebit de binevenită pentru fumători în țările în curs de dezvoltare care nu își pot permite actualele medicamente autorizate.

Această revizuire sistematică își propune să examineze datele disponibile în prezent cu privire la siguranța și eficacitatea citizinei și să identifice orice lacune de înaltă prioritate în cunoștințe.

Metode

Căutare literatură

Au fost căutate următoarele baze de date electronice: MEDLINE; MEDLINE În proces și alte citații neindexate; PsycINFO; AMED; Recenzii EBM (inclusiv Cochrane Methodology Register, Health Technology Assessment și NHS Economic Evaluation Database), toate căutate de la primele lor înregistrări până în iulie 2012.

Strategia de căutare a combinat termeni specifici citizinei (citizină sau cytisius laburnum sau tabex) combinat cu termenii de fumat și de renunțare la fumat (fumatul sau tutunul sau renunțarea la fumat sau renunțați la $ fumat $ sau opriți $ fumat $ sau ceas $ fumat $) (vezi Anexa 1 ). Căutările în baza de date au fost efectuate de unul dintre autori (KM), iar referințele au fost descărcate într-o bază de date de gestionare a referințelor (EndNote).

Selectarea studiilor pentru incluziune

Procesul de selectare a recenziilor și testelor pentru această revizuire este prezentat în figura 1. Titlurile și rezumatele lucrărilor identificate în căutarea literaturii au fost selectate de doi recenzori (HM și KM) pentru a evalua relevanța lor potențială pentru revizuire. A fost utilizată o listă de verificare a screeningului și au fost excluse în această etapă lucrările care nu abordau în primul rând eficacitatea citizinei pentru renunțarea la fumat.

Diagrama de flux PRISMA.

Au fost obținute lucrări complete cu studii potențial relevante. Toate studiile care examinează eficacitatea citizinei asupra renunțării la fumat au fost incluse și grupate în funcție de design. Doar studiile controlate au fost incluse în meta-analiză. Traducerile lucrărilor scrise în germană și rusă au fost obținute de pe http://www.stop-tabac.ch/cytisine/ și verificate în comparație cu originalele de către PH. Nu au existat discrepanțe în identificarea documentelor relevante între evaluatori.

Studiile au fost evaluate independent de doi recenzori (HM și KM) pentru calitatea metodologică utilizând liste de verificare critice furnizate de Institutul Național pentru Sănătate și Excelență Clinică (NICE). Pentru fiecare studiu, s-au extras date privind setarea, perioada de studiu, ratele de abstinență, dacă abstinența auto-raportată a fost validată biochimic, proiectarea studiului, alte tipuri de intervenții administrate și evenimentele adverse (vezi tabelul 1).

Rezumatul studiilor controlate de citizină pentru renunțarea la fumat

Evaluarea statistică

Datele au fost extrase folosind cea mai lungă urmărire și cea mai strictă definiție a rezultatului raportată. Eșantionul complet a fost inclus ca numitor cu participanții ale căror date de rezultat lipseau clasificate ca eșecuri ale tratamentului. Datele au fost introduse în programul RevMan dezvoltat pentru meta-analize Cochrane.10 Un raport de risc combinat (RR) a fost calculat utilizând un model de efecte fixe. Eterogenitatea statistică a fost evaluată utilizând statistica I 2. În cazul în care a existat o eterogenitate semnificativă, a fost utilizat un model de efecte aleatorii.11 Sunt incluse două metaanalize ale eficacității medicamentului. Primul folosește cea mai strictă măsură a rezultatului la cea mai lungă urmărire din toate cele șapte studii. Al doilea include date din cele două studii cu cel mai înalt rating de calitate care au validat abstinența auto-raportată biochimic. De asemenea, am extras și analizat date despre evenimente adverse.

Rezultate

Din 93 de înregistrări identificate și verificate (după eliminarea duplicatelor), 65 au fost excluse. Douăzeci și opt de hârtii au fost examinate integral. Au fost identificate nouă lucrări relevante, dintre care șapte studii controlate au fost incluse în meta-analiză.

Rezumatul studiilor identificate

Studii de cohortă

Patru lucrări din Europa de Est publicate între 1967 și 1972 au raportat rezultate pentru cohorte de fumători tratați cu citizină.12-15 Din cauza absenței controalelor, aceste studii oferă puține informații relevante. Mai recent, Zatonski și colab. Au urmărit 436 de fumători care au primit citizină și o singură sesiune de sprijin comportamental scurt. La 1 an, 14% din eșantion a atins abstinența verificată de monoxid de carbon

Încercări controlate

În 1968, Paun și Franze au efectuat un studiu timpuriu non-randomizat, care a comparat rezultatele în mai multe cohorte de fumători tratați cu citizină (N = 366) cu o cohortă tratată cu placebo (N = 239) (tabelul 1). La urmărirea de 8 săptămâni, citizina a fost semnificativ mai eficientă decât placebo.17

Scharfenberg și colab18 au efectuat un studiu randomizat dublu-orb controlat cu placebo. Publicația principală a fost precedată de două lucrări care acoperă rezultatele preliminare.19, 20 date de urmărire la 1, 6 și 24 de luni au fost colectate prin poștă. Rata de răspuns la 2 ani a fost de 66%. Citizina (N = 607) a fost semnificativ mai eficientă decât placebo (N = 607) în toate momentele.

Schmidt a comparat 16 medicamente diferite cu un placebo în ceea ce era la momentul respectiv un studiu epic randomizat care implica 2475 de fumători. Studiul nu a implicat niciun contact față în față și s-a bazat pe medicamente și chestionare postate.21 A fost utilizat un singur tip de tabletă placebo „generică”. Citizina (N = 250) a depășit placebo (N = 270) la sfârșitul tratamentului (4 săptămâni), dar diferența nu a fost semnificativă la urmărirea de 3 luni.

Marakulin și colab. Au alocat fumătorilor antrenament autogen (o metodă de relaxare) singur (N = 232) sau combinat cu citizină (N = 388) .22 Raportul scurt include câteva detalii și nu este clar dacă alocarea a fost aleatorie. Ratele de renunțare la 3 săptămâni au fost semnificativ mai mari în grupul cu citizină.

Vinnikov și colab., Au fumat randomizat la citizină (N = 85) sau placebo (N = 86), fără alt sprijin decât furnizarea medicamentului la momentul inițial. Studiul a fost dublu-orb și a raportat ratele de abstinență continuă validate. Diferența dintre citizină și placebo la 2 luni a fost mare, dar nu a atins semnificația statistică. Diferența a fost semnificativă la 6 luni.

West și colab. Fumătorii randomizați la citizină (N = 370) sau placebo (N = 370) într-un alt studiu metodologic strict. A fost oferit doar asistență scurtă, cu sesiuni în zilele 0 și 28 și un apel telefonic și o sesiune de asistență opțională între ele. Urmărirea a avut loc la 6 luni și 12 luni. Cititina a fost semnificativ mai eficientă decât placebo în ambele momente de timp

Un proces efectuat de Monova și colab este descris într-o revizuire a dovezilor produse de producătorii de Tabex23, dar rămâne nepublicată. La urmărirea de 4 săptămâni, citizina a fost semnificativ mai eficientă decât placebo (Monova și colab., Raport nepublicat TAB-SPH-04014: Sopharma plc, 2004).

Am găsit un alt studiu controlat care nu a raportat date extragibile și, prin urmare, nu este inclus în meta-analiza principală.24 Autorul a alocat 62 de fumători anabazinei, citizinei (film bucal mai degrabă decât tabletelor) sau combinației acestora. La 15 zile, citizina și combinația citizină/anabazină au fost mai eficiente decât anabazina singură.

Metaanalize

Figura 2 prezintă rezultatele metaanalizei utilizând toate datele disponibile. Citizina a fost semnificativ mai eficientă decât comparatoarele (RR = 1,59; IC 95% 1,43-1,75). Rezultatele sunt eterogene, dar acest lucru nu se datorează faptului că unele studii au produs rezultate negative, ci pentru că două studii au produs rezultate neobișnuit de pozitive.

Ratele de abstinență la cea mai lungă urmărire din toate studiile. Accesați articolul online pentru a vizualiza această figură în culori.

Figura 3 prezintă rezultatele metaanalizei folosind datele din cele două noi studii cu cele mai înalte calități, care au validat starea de fumat și au asigurat urmărirea timp de cel puțin 6 luni. Citizina a fost semnificativ mai eficientă decât placebo, crescând șansa de a renunța cu succes de peste trei ori (RR = 3,29; IC 95% 1,84 până la 5,90). Rezultatele sunt omogene.

Ratele de abstinență la 6 luni sau mai mult în cele două studii de înaltă calitate care au validat abstinența. Accesați articolul online pentru a vizualiza această figură în culori.

Siguranța citizinei

Cinci dintre cele șapte studii incluse (inclusiv raportul nepublicat de Monova și colab.) Oferă date despre evenimentele adverse.7, 8, 21, 25 Evenimente adverse grave (SAE) au fost raportate în trei studii. Lucrarea din 1974 a lui Schmidt a raportat 1% SAE în rândul participanților care au primit placebo și 3% în rândul celor care au primit citizină. SAE au inclus vărsături, dureri de stomac, dureri renale, colici biliare și tulburări de vedere. Cu toate acestea, această listă include SAE din 17 medicamente active și nu este clar care se referă la citizină. Unul dintre studiile moderne (Monova și colab, nepublicat, 2004) raportează un eveniment advers (rabdomioliză) în grupul cu citizină și niciunul în grupul placebo. Cel mai bine studiat raportat până în prezent8 a identificat patru SAE la participanții la citizină (cancer pulmonar, stop cardiac, accident vascular cerebral și cancer traheal) și trei la cei tratați cu placebo (cancer pulmonar, accident vascular cerebral, boală pulmonară obstructivă cronică). Autorii notează că majoritatea SAE au apărut după sfârșitul tratamentului și au vizat o boală preexistentă. Pe parcursul studiilor, au existat două decese în rândul participanților la citizină și trei în grupul placebo.

Evenimentul advers cel mai frecvent raportat în cadrul studiilor a fost simptomele gastro-intestinale, care au apărut cu o frecvență mai mare în grupul cu citizină decât în ​​grupul placebo (12% față de 7,2%; figura 4). Nu au existat diferențe semnificative între citizină și placebo în SAE, cefalee, insomnie sau greață. De asemenea, nu a existat nicio diferență în incidența generală a tuturor evenimentelor adverse (figura 5).

Simptome gastrointestinale. Accesați articolul online pentru a vizualiza această figură în culori.

Toate evenimentele adverse. Accesați articolul online pentru a vizualiza această figură în culori.

Respectarea dozelor de citizină

Rezumarea rezultatelor studiilor cu medicamente se confruntă cu un risc de părtinire a publicării - adică rezultatele negative nu sunt publicate.32 Riscul este redus în acest caz de faptul că producătorul de medicamente a finanțat doar unul dintre cele nouă studii, dar posibilă sub-raportare rezultatele negative nu pot fi excluse în nicio meta-analiză.

Niciunul dintre studiile existente nu a ridicat îngrijorări serioase cu privire la siguranța medicamentelor. Efectele secundare au fost rare și ușoare. Citizina a cauzat mai multe probleme gastro-intestinale decât placebo, dar nu a existat nicio diferență în ceea ce privește evenimentele adverse generale. Populația studiată nu a fost foarte mare (2141 fumători tratați cu citizină și 1879 în condiții de control), dar există o asigurare suplimentară în faptul că tabletele au fost utilizate în unele țări de peste 50 de ani, fără să apară probleme de siguranță. Rata de întrerupere datorată efectelor secundare în studiul controlat randomizat recent a fost de 6,2% în brațul cu citizină și 4,6% în brațul cu placebo (RR = 1,3; IC 95% 0,7 până la 2,5) .8 Aceasta este comparabilă cu ratele de întrerupere observate cu alte medieri actuale; de exemplu, Jorenby et al au raportat 10,5%, 12,6% și 7,3% dintre participanți au întrerupt tratamentul cu vareniclină, bupropion și, respectiv, placebo, din cauza evenimentelor adverse.29

Citizina poate fi otrăvitoare, dar numai în doze foarte mari. Copiii aspiră uneori semințe de laburnum atrăgătoare (și aparent cu gust plăcut) sau le mănâncă și se îmbolnăvesc, dar nu a fost înregistrată nicio fatalitate din astfel de incidente.33 Pare practic imposibil să te otrăvești cu Tabex. Un specialist farmaceutic a încercat să se sinucidă folosind tabletele Tabex de două ori. Ea a consumat aproximativ 50 de comprimate la prima încercare nereușită și a crescut doza la 90 de comprimate la a doua, dar a supraviețuit din nou.

Întrebarea cheie acum este dacă actualul cadru de reglementare ar permite comercializarea citizinei pe baza datelor disponibile. Citizina este un caz neobișnuit în care nu a trecut prin procesele standard de dezvoltare a medicamentelor. Autoritățile de reglementare pot decide să solicite studii preclinice deoarece există puține astfel de date și să aștepte studii suplimentare privind siguranța și eficacitatea medicamentului. Acest lucru ar întârzia introducerea unui medicament util, dar ar avea și alte consecințe. În cazul în care un producător ar trece prin astfel de obstacole și va furniza dovezile solicitate, medicamentul nu ar mai fi ieftin. Cursul complet de Tabex este în prezent de aproximativ 36 USD online (http://www.buytabexonline.com) comparativ cu aproximativ 152 USD pentru un curs de 8 săptămâni de 21 mg de plasturi de nicotină și 128-536 USD (în funcție de nivel de acoperire) pentru un curs de 12 săptămâni de vareniclină (http://www.pfizerpro.com/hcp/chantix/cost-formulation).

În ceea ce privește întrebările care așteaptă răspunsuri, este posibil ca programul actual de dozare complex și „încărcat frontal” să nu fie optim. Eficacitatea medicamentului poate crește în continuare cu o dozare mai ușor de utilizat, ceea ce duce la o mai bună aderență a pacientului la tratament. Este, de asemenea, posibil ca eficacitatea medicamentului să fie îmbunătățită cu utilizarea mai lungă înainte de renunțare și post-renunțare, așa cum se face cu vareniclină și cu doza menținută la un nivel mai ridicat în primele câteva săptămâni de abstinență de la fumat atunci când frecvente.34 Există precedente pentru o dozare mai mare - de exemplu, medicamentul a fost testat pentru efectele antidepresive în doze de până la 22,5 mg/zi comparativ cu 3-9 mg/zi utilizate pentru renunțarea la fumat.1

Mecanismul exact al efectului citizinei nu a fost examinat până în prezent. Este posibil să aibă efecte similare cu vareniclina - adică să reducă plăcerea de a fuma în perioada pre-renunțare35 și să reducă disconfortul de sevraj după renunțare.36 Studiile viitoare ar trebui să testeze aceste ipoteze. Dacă citizina are ambele efecte, ar întări argumentul pentru prelungirea perioadei de utilizare înainte de renunțare, atunci când recompensa redusă din fumat poate facilita abstinența ulterioară și pentru extinderea utilizării post-renunțare pentru a reduce disconfortul de sevraj. Cu toate acestea, niciuna dintre aceste considerații nu trebuie să împiedice utilizarea medicamentului așa cum există în prezent.

Pe scurt, există acum dovezi bune că citizina este un tratament eficient pentru renunțarea la fumat. Având în vedere costul redus și potențialul pentru beneficii pe scară largă pentru sănătatea publică, credem că este justificată acordarea licenței accelerate de citizină pentru renunțarea la fumat.