Obiective Pentru a sintetiza dovezile actuale privind efectele exenatidei și liraglutidei asupra ritmului cardiac, tensiunii arteriale și greutății corporale.

liraglutidei

Proiecta Metaanaliza datelor disponibile din studiile controlate randomizate care compară analogi ai peptidei 1 de tip Glucagon (GLP-1) cu placebo, terapie antidiabetică activă sau intervenție în stilul de viață.

Participanți Pacienți cu diabet de tip 2.

Măsuri finale Diferențe medii ponderate între brațele de încercare pentru modificări ale ritmului cardiac, tensiunii arteriale și greutății corporale, după un control de minimum 12 săptămâni.

Rezultate Au fost incluse 32 de studii. În general, agoniștii GLP-1 au crescut ritmul cardiac cu 1,86 bătăi/min (bpm) (IÎ 95% 0,85-2,87) față de placebo și 1,90 bpm (1,30-2,50) față de controlul activ. Acest efect a fost mai evident pentru eliberarea cu durată lungă de liraglutidă și exenatidă decât pentru exenatidă de două ori pe zi. Agoniștii GLP-1 au scăzut tensiunea arterială sistolică cu -1,79 mm Hg (-2,94 până la -0,64) și -2,39 mm Hg (-3,35 până la -1,42) comparativ cu placebo și, respectiv, cu controlul activ. Reducerea tensiunii arteriale diastolice nu a reușit să atingă semnificația statistică (-0,54 mm Hg (-1,15 până la 0,07) față de placebo și -0,50 mm Hg (-1,24 până la 0,24) față de controlul activ). Greutatea corporală a scăzut cu -3,31 kg (-4,05 până la -2,57) comparativ cu controlul activ, dar cu numai -1,22 kg (-1,51 până la -0,93) comparativ cu placebo.

Concluzii Analogii GLP-1 sunt asociați cu o mică creștere a ritmului cardiac și reduceri modeste ale greutății corporale și ale tensiunii arteriale. Mecanismele care stau la baza creșterii ritmului cardiac necesită investigații suplimentare.

Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit în condițiile licenței non-comerciale de atribuire Creative Commons, care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată în mod corespunzător, utilizarea să nu fie comercială și este altfel în respectarea licenței. A se vedea: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/2.0/ și http://creativecommons.org/licenses/by-nc/2.0/legalcode.

Statistici de pe Altmetric.com

Rezumatul articolului

Concentrarea articolului

Agoniștii de tip peptidă-1 (GLP-1) de tip glucagon sunt din ce în ce mai folosiți în tratamentul diabetului de tip 2, dar siguranța lor cardiovasculară pe termen lung nu este încă confirmată.

Se știe că acești agenți reduc greutatea corporală și tensiunea arterială, dar sunt asociați și cu o creștere a ritmului cardiac care nu a fost cuantificată anterior.

Mesaje cheie

Analiza noastră confirmă efectele reducerii greutății și tensiunii arteriale ale liraglutidei și exenatidei și raportează o mică creștere a ritmului cardiac.

Efectele de reducere a greutății sunt substanțial mai mari în comparație cu tratamentele de control activ decât placebo, deoarece opțiunile alternative de tratament pot favoriza creșterea în greutate.

Creșterea frecvenței cardiace a fost mai evidentă pentru liraglutidă decât exenatidă și pentru exenatidă cu eliberare cu acțiune îndelungată decât exenatidă de două ori pe zi.

Puncte tari și limitări

Am inclus date nepublicate obținute de la companii farmaceutice, permițând cuantificarea efectelor agoniștilor GLP-1 asupra ritmului cardiac pentru prima dată prin meta-analiză.

Analiza noastră este limitată de eterogenitatea semnificativă între studii și sugerează necesitatea unei investigații mai detaliate utilizând măsurători mai precise ale ritmului cardiac decât cele utilizate în mod obișnuit în practica clinică.

Introducere

Spre deosebire de efectele de creștere a greutății mai multor clase tradiționale de medicamente antidiabetice, s-a dovedit că 1 analogi ai peptidei-1 (GLP-1) asemănători glucagonului reduce atât greutatea corporală, cât și tensiunea arterială. și implică o sațietate îmbunătățită și o ingestie redusă de calorii, atât prin efecte asupra sistemului nervos central, cât și prin golirea gastrică întârziată. 3-6 Cei care duc la scăderea tensiunii arteriale sunt mai puțin înțelese în mod adecvat, dar s-a demonstrat că acest efect apare încă din 2 săptămâni după începerea terapiei, precedând pierderea semnificativă în greutate, sugerând că un efect hipotensiv direct este cel puțin parțial responsabil.7 Studiile experimentale ale analogilor GLP-1 au raportat, de asemenea, efecte directe asupra tensiunii arteriale, posibil prin interacțiunea cu sistemul nervos autonom. 8, 9

În timp ce o serie de studii au raportat creșteri ale ritmului cardiac, mecanismele asociate sunt necunoscute, iar acest efect este adesea respins ca fiind clinic lipsit de importanță. Având în vedere implicațiile de siguranță atribuite creșterii ritmului cardiac în alte contexte, 10-13 există o lipsă surprinzătoare de îngrijorare cu privire la posibilele sale implicații în acest cadru. O recenzie recentă a liraglutidei de către Bode recunoaște efectul14, dar o meta-analiză privind siguranța terapiilor bazate pe incretină publicată în 2010 nu menționa frecvența cardiacă15 și nici o prezentare generală a studiilor LEAD de liraglutidă de Blonde și Russell -Jones.16 Un amplu audit la nivel național al exenatidei proiectat de Asociația Diabetologilor Clinici Britanici (ABCD) nu a inclus ritmul cardiac ca rezultat, în ciuda faptului că a citat dovezi ale efectului în raportul principal publicat.17 Un audit ABCD ulterior (în curs) de liraglutidă urmărește, de asemenea, identificarea problemelor de siguranță necunoscute, dar a omis în mod similar ritmul cardiac din protocol

Analogii GLP-1 sunt o clasă de medicamente în expansiune, cu dezvoltarea recentă a agenților cu acțiune mai lungă, incluzând forma o dată pe săptămână (LAR) a exenatidei, Bydureon. Acest medicament a obținut recent aprobarea de la Institutul Național pentru Sănătate și Excelență Clinică pentru utilizarea în diabetul de tip 2 și este probabil ca utilizarea acestuia să crească.19 O revizuire a datelor studiilor de la cinci agoniști GLP-1 cu acțiune îndelungată (exenatidă o dată pe săptămână, taspoglutidă, albiglutidă, LY2189265 și CJC-1134-PC) au ajuns la concluzia că au o probabilitate mai mare decât formulările cu acțiune mai scurtă de a crește ritmul cardiac. în ritmul cardiac (o creștere medie de 23 bpm la 24 de ore după injectarea dozei mai mari studiate), împreună cu o creștere a tensiunii arteriale diastolice.21

Deși nu există dovezi până în prezent că acești agenți (cu acțiune scurtă sau cu acțiune îndelungată) cresc ratele de evenimente cardiovasculare, datele de siguranță sunt limitate de durata scurtă de urmărire.22 O urmărire pe termen mai lung este în curs, dar va dura o serie de ani de completat.

Ne-am propus să identificăm și să sintetizăm toate datele disponibile despre ritmul cardiac atât din surse publicate, cât și din surse nepublicate pentru a cuantifica efectul analogilor GLP-1 asupra ritmului cardiac, precum și asupra tensiunii arteriale și greutății corporale.

Metode

Căutări de literatură

Următoarele resurse au fost căutate sistematic pentru a identifica studiile controlate finalizate, noi sau în curs de desfășurare cu liraglutidă sau exenatidă: Clinical Trials Gov (http://www.clinicaltrials.gov); Entertrials.co.uk; Clinicaltrialssearch.org; Centerwatch; Drugsontrial; WebMD; MEDLINE (din 1960); EMBASE (din 1960); Cochrane Library Central Register of Controlled Trials (CENTRAL). Am folosit o strategie de căutare pentru a captura „exenatidă”, „liraglutidă” sau „glucagon-like peptide-1” în orice domeniu, limitat la „Studiu controlat randomizat”, „Studiu clinic” sau „Studiu clinic controlat”. Au fost examinate lucrările conferinței (British Endocrinology Society, Diabetes UK, European Association for the Study of Diabetes) și site-urile web (American Diabetes Association, Federal Drug Agency și European Medicines Agency) și au fost căutate listele de referință ale studiilor, meta-analizelor și analizelor. pentru studii ulterioare. Novo Nordisk și Amylin Pharmaceuticals au fost contactate direct pentru a solicita date nepublicate. Revizuirea este actualizată în iulie 2012.

Criterii de includere și excludere

Participanți: am inclus doar studii care au implicat participanți cu diabet de tip 2.

Proiecte de studiu: Am inclus toate studiile randomizate cu o urmărire minimă de 12 săptămâni. Am exclus studiile de extensie „deschise” ale studiilor de fază 3.

Intervenții: au fost incluse studii de liraglutidă (1,2 sau 1,8 mg pe zi), exenatidă (5 sau 10 µg de două ori pe zi) sau exenatidă LAR, fie singure, fie în combinație cu un medicament antidiabetic oral (OAD) sau insulină. Aceste doze au fost alese pentru a coincide cu cele mai frecvent utilizate în practica clinică.

Grupuri de comparare: Comparatorii au inclus placebo, OAD, intervenție în stilul de viață sau insulină.

Rezultate: am inclus toate studiile care raportează frecvența cardiacă, tensiunea arterială sau rezultatele greutății corporale.

Extragerea datelor

Studiile preluate au fost evaluate pentru includere de către doi cercetători în mod independent, folosind criteriile de mai sus, și orice discrepanțe au fost soluționate prin consens. Informațiile privind participanții, intervenția, grupul de comparație, rezultatele și calitatea studiilor au fost extrase din studiile incluse de doi cercetători în mod independent. Acolo unde a fost necesar, clarificarea datelor a fost obținută prin corespondență cu coordonatorii procesului.

Risc de părtinire

Am folosit instrumentul Cochrane pentru a determina riscul de prejudecată de selecție (succesul generării secvenței și ascunderea alocării); prejudecată de performanță (succesul orbirii la tratamentul primit); distorsiune de detecție (orbire a evaluării rezultatului), distorsiune de uzură (date incomplete de rezultate și raportare selectivă de rezultate) și alte prejudecăți.

Analiză

Rezultate

Figura 1 descrie identificarea studiilor incluse. Au fost proiectate în total 521 de articole. Dintre acestea, 472 au fost excluse pe baza titlului sau a rezumatului, fiind irelevante pentru obiectivele acestei revizuiri. Patruzeci și nouă de studii au fost examinate în textul integral. Dintre acestea, patru au fost excluse deoarece comparatorul a fost o altă formă de GLP-1,25-28. În trei cazuri, dozele nu au fost cele specificate în criteriile noastre de includere, 29-31 și în alte două, studiul a implicat o analiză suplimentară a datelor din studii care au fost deja incluse.32, 33 În cele din urmă, opt au fost studii de extensie deschisă.34-41 Acest lucru a lăsat 32 de studii incluse în revizuirea noastră (figura 1 și tabelul 1) .42-73 Majoritatea studiilor nu au raportat toate rezultatele sau nu le-au furnizat ca date numerice utilizabile. Prin urmare, datele au fost obținute, acolo unde sunt disponibile, direct de la companiile farmaceutice.

Diagrama de flux PRISMA. GLP-1, peptidă de tip glucagon-1.

Caracteristicile studiilor incluse

Calitatea metodologică și riscul de părtinire

Rezultatele riscului de evaluare a prejudecății sunt date în tabelul 2. Explicația generării secvenței și ascunderea alocării a fost adecvată pentru toate studiile. În nouă studii, cel puțin un braț a fost deschis. Atracția a fost descrisă în mod adecvat și a fost mai mare de 20% în nouă studii. Proporția populației cu intenție de tratament care finalizează studiul a variat în intervalul 65,4-99,6% și a avut o mediană de 83,7%. Niciunul dintre studii nu a fost încheiat prematur. Graficele de pâlnie au fost în general simetrice, fără dovezi ale prejudecății publicării.

Riscul de prejudecată în studiile incluse

Heterogenitate

Studiile au variat în ceea ce privește durata urmăririi, localizarea, tipul de medicament comparativ activ și terapia de fond. Un studiu a fost un proces încrucișat43, iar altul a avut un control prelungit.55 Vârsta medie a participanților a variat între 52,3 și 60,3 ani. Pentru cele mai multe rezultate, am găsit o eterogenitate semnificativă (figurile 2 ⇓ ⇓ ⇓ –6). Prin urmare, am ales să raportăm rezultatele folosind abordarea efectelor aleatorii, deși diferențele dintre efectele aleatorii și rezultatele efectului fix au fost foarte mici. Heterogenitatea a variat semnificativ între comparații. Pentru efectul liraglutidei asupra ritmului cardiac, comparativ cu placebo, valoarea I2 a fost de 55%. Cu toate acestea, această valoare s-a redus la 0% atunci când datele dintr-un singur studiu (LEAD-1) au fost reținute.

Efectul liraglutidei asupra frecvenței cardiace la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.

Efectul exenatidei asupra ritmului cardiac la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.

Efectul agoniștilor GLP-1 asupra tensiunii arteriale sistolice la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. GLP-1, peptidă de tip glucagon-1.

Efectul agoniștilor GLP-1 asupra tensiunii arteriale diastolice la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. GLP-1, peptidă de tip glucagon-1.

Efectele agoniștilor GLP-1 asupra greutății corporale. GLP-1, peptidă de tip glucagon-1.

Ritm cardiac

Un total de 22 de studii au furnizat date despre ritmul cardiac. În general, agoniștii GLP-1 produc o creștere semnificativă a ritmului cardiac cu o diferență medie ponderată de 1,86 bpm (0,85-2,87) față de placebo și 1,90 bpm (1,30-2,50) față de controlul activ. Privind agenți specifici, liraglutida crește frecvența cardiacă cu 2,71 bpm (1,45 până la 3,97) față de placebo și 2,49 (1,77 până la 3,21) față de controlul activ. Datele din studiile LEAD ale liraglutide57, 64, 67, 69, 73 au fost inițial grupate în quartile ale frecvenței cardiace inițiale și au demonstrat variații semnificative ale efectului între aceste subgrupuri, cu cea mai mare creștere observată la cele cu cele mai scăzute valori inițiale. Exenatida de două ori pe zi a crescut ritmul cardiac cu 0,82 bpm (-0,15 până la 1,79) comparativ cu controlul activ și cu 0,88 bpm (-0,47 până la 2,22) față de placebo, care nu a atins semnificația statistică (figura 3). Exenatide LAR a produs o schimbare mai semnificativă (2,14 bpm (1,11 la 3,17) comparativ cu controlul activ), dar numărul studiilor care au implicat această formulare a fost mic.

Tensiune arteriala

Am inclus 31 de studii care măsoară modificările tensiunii arteriale (figurile 4 și 5). Agoniștii GLP-1 au redus tensiunea arterială sistolică cu -1,79 mm Hg (-2,94 până la -0,64) comparativ cu placebo și cu -2,39 (-3,35 până la -1,42) comparativ cu controlul activ. Reducerile tensiunii arteriale diastolice nu au reușit să atingă semnificația statistică și au fost de -0,54 mm Hg (-1,15 până la 0,07) comparativ cu placebo și de -0,50 mm Hg (-1,24 până la 0,24) comparativ cu controlul activ.

Greutate corporala

Au fost incluse 21 de studii care măsoară modificările în greutate (figura 6). Confirmăm o reducere mică, dar foarte semnificativă a greutății corporale, ca urmare a terapiei cu GLP-1. Greutatea s-a modificat cu -3,31 kg (-4,05 până la -2,57) comparativ cu controlul activ, dar cu numai -1,22 kg (-1,51 până la -0,93) în comparație cu placebo.

Discuţie

Am confirmat și cuantificat efectele liragutidei și exenatidei asupra ritmului cardiac, a tensiunii arteriale și a greutății corporale. Analiza noastră a beneficiat de includerea datelor nepublicate furnizate de Novo Nordisk și Amylin Pharmaceuticals, deoarece acestea lipseau adesea din rapoartele de studii publicate. Acesta a fost limitat de eterogenitatea semnificativă a măsurătorilor dimensiunii efectului între studii individuale. Am examinat subgrupuri prespecificate în funcție de agentul GLP-1 și tipul de comparator (placebo sau control activ). Tratamentele de control activ au variat între studii și au inclus diferite clase de OAD și insuline, ceea ce poate explica o parte din variația efectului măsurat. Alte surse potențiale de eterogenitate includ caracteristicile tratamentelor OAD de fond comune pentru ambele brațe, deoarece aceste tratamente au diferit între studii. Pentru efectul ritmului cardiac al liraglutidei versus placebo, eterogenitatea a fost atribuită în mare parte unui singur studiu (LEAD-1), dar cauza efectului ritmului cardiac mai mare în acest studiu este neclară.

Efectele de reducere a greutății acestor agenți sunt un contrast binevenit cu efectele de stimulare a greutății altor opțiuni de tratament, inclusiv sulfoniluree, tiazolidindione și insulină. Am obținut o dimensiune a efectului similară cu o valoare raportată anterior pentru pierderea în greutate 2, deși studiul nostru a făcut distincția între placebo și comparatorii activi, în care dimensiunile efectelor diferă substanțial. Împreună cu reducerea tensiunii arteriale, acest lucru poate îmbunătăți riscul cardiovascular pe termen lung. Cu toate acestea, creșterea mică a ritmului cardiac este un motiv de precauție, deoarece ar putea fi asociată cu rezultate adverse. Această creștere a fost mai evidentă pentru liraglutidă decât exenatidă de două ori pe zi, dar exenatidă LAR poate produce un răspuns mai mare decât formularea de două ori pe zi. Semnificația clinică a acestei creșteri a ritmului cardiac este încă necunoscută din perspectiva riscului cardiovascular.

Pentru majoritatea studiilor GLP-1, ritmul cardiac este un rezultat secundar măsurat ca parte a evaluării siguranței și este raportat în mod incoerent. În clinică, este adesea măsurată folosind un interval de eșantionare foarte scurt (poate 1 minut de date). Un studiu a fost conceput în mod special pentru a examina efectele exenatidei de două ori pe zi asupra modificării ritmului cardiac ca rezultat primar utilizând monitorizarea ambulatorie 24 de ore.58. . Mărimea eșantionului (54 de participanți randomizați) în acest studiu pilot a fost relativ mică și diferența nu a fost semnificativă (p = 0,16), dar este similară cu valorile pe care le-am obținut în general pentru agoniștii GLP-1 în metaanaliza noastră . Măsurarea ritmului cardiac folosind această tehnică de 24 de ore (comparată cu o măsurare tradițională a ritmului cardiac în clinică) îmbunătățește substanțial acuratețea măsurătorii, deoarece ritmul cardiac este foarte variabil în cadrul individului. Această tehnică ar putea fi utilizată ca bază pentru un studiu mai amplu, care să permită detectarea unei astfel de diferențe și investigarea influenței medicamentelor alternative de fond.

Această revizuire evidențiază necesitatea de a ne îmbunătăți înțelegerea mecanismelor fiziologice prin care acționează agoniștii GLP-1, în timp ce rezultatele studiilor de siguranță pe termen mai lung sunt așteptate. Atât efectele dependente de sistemul nervos autonom, cât și cele independente de sistem au fost sugerate în studiile pe animale ca bază pentru creșterea ritmului cardiac.74, 75 Răspunsul ritmului cardiac în prezența sau absența neuropatiei autonome la pacienții umani ar putea, prin urmare, să justifice un studiu suplimentar . Există, de asemenea, o nevoie clară de îmbunătățire a raportării cuprinzătoare a tuturor rezultatelor măsurate în timpul studiilor clinice cu agenți antidiabetici, în special a celor relevante pentru riscul cardiovascular.

Mulțumiri

Am dori să mulțumim Amylin Pharmaceuticals și Novo Nordisk pentru că ne-au furnizat date nepublicate pentru această meta-analiză.