La modelele de șoarece de cancer mamar, postul periodic sau dieta care mimează postul (FMD) sporește eficacitatea terapiei endocrine și poate ajuta la întârzierea sau chiar inversarea rezistenței dobândite la acesta. La pacienții cu cancer de sân, febra aftoasă promovează modificări metabolice similare celor observate la șoareci.

care

Colaboratori

Autor

Irene Caffa

Cercetător postdoctoral, IRCCS Ospedale Policlinico San Martino

Autor colaborator

Alessio Nencioni

Profesor titular în geriatrie și medicină internă, Universitatea din Genova

Acțiune

Copiați linkul

Dietele de post și de mimare a postului (FMD) sunt printre cele mai promițătoare abordări complementare în oncologie, având în vedere capacitatea lor de a face chimioterapia mai activă și mai bine tolerată, de a declanșa imunitatea anticancerigenă și de a exercita efecte pro-regenerative în multe țesuturi În acest context, am arătat anterior efecte îmbunătățite ale inhibitorilor tirozin kinazei prin post în cadrul unei colaborări cu laboratorul Longo de la Universitatea din California de Sud (USC)/Istituto FIRC di Oncologia Molecolare (IFOM) 3 .

Figura 1. Model putativ pentru reglarea reciprocă a EGR1 și AKT în celulele HR + BC. Postul și ET cooperează pentru a ameliora inhibarea mediată de AKT a expresiei EGR1 în celulele HR + BC. La rândul său, creșterea EGR1 crește nivelurile de PTEN și, prin urmare, întărește inhibarea AKT.

Prof. Longo a avut un rol important în proiectarea experimentului suplimentar prin care a confirmat rolul insulinei reduse, IGF1 și leptinei („factori reduși la post”) în potențarea ET prin FMD in vivo. Mai exact, ideea de a efectua acest test ca un experiment „crossover” a venit de la el și a condus în cele din urmă la rezultate foarte puternice și convingătoare: atât Vanessa cât și eu în experimente independente la IFOM și, respectiv, în laboratorul lui Alessio de la Universitatea din Genova, a constatat că adăugarea oricăruia dintre acești factori la șoarecii purtători de xenogrefă MCF7 tratați cu fulvestrant plus FMD a fost suficientă pentru a elimina complet intensificarea activității fulvestrantului indusă de FMD. Retragerea factorilor „la încrucișare” (ziua 35 din experimentul meu de la șoarece prezentat în Figura 1 a articolului) a restabilit sensibilitatea tumorii la ET plus FMD, administrând în același timp insulină, IGF1 sau leptină la șoareci care până atunci primiseră doar fulvestrant plus FMD stimulat creșterea tumorii și potențierea fulvestrant abrogată prin dietă. Colectiv, datele noastre au indicat că abilitatea postului/febrei aftoase de a face ET mai activ rezidă în capacitatea lor de a regla simultan mai mulți factori care favorizează creșterea, inclusiv, cel puțin, insulina, IGF1 și leptina.

În plus față de aceste studii pe modele de cancer, în experimente cu șoareci tratați cu tamoxifen, am constatat că postul periodic sau febra aftoasă a prevenit în mod eficient hiperplazia endometrială indusă de tamoxifen (un efect secundar relativ comun al tamoxifenului pentru care sunt disponibile doar opțiuni preventive limitate 13) de către inhibarea AKT în uter și faptul că combinația de post săptămânal/FMD și tamoxifen a redus puternic depozitele de grăsime intra-abdominale la șoarece, ceea ce explică probabil și efectul de reducere a leptinei a acestui regim.

În două studii clinice, unul realizat de Alessio și de Francesca Valdemarin, un tânăr nutriționist, la spitalul nostru din Genova (NCT03595540) și celălalt efectuat de Claudio Vernieri și Filippo De Braud la Fondazione Istituto Nazionale dei Tumouri din Milano (NCT03340935) S-a constatat că regimurile de afemie sunt bine tolerate la femeile care primesc ET pentru BC și recreează modificările metabolice pe care le-am observat la animale. Mai exact, boala aftoasă a scăzut în mod eficient insulina, IGF1 și leptina, IGF1 și leptina rămânând scăzute pentru perioade lungi de timp (așa cum am documentat la șoarece). În primul studiu, introducerea unui antrenament zilnic ușor al mușchilor pentru a spori anabolismul muscular (așa cum este sugerat de Prof. Longo și dezvoltat de Dr. Annalisa Arrighi), împreună cu recomandările dietetice pentru a evita malnutriția 14 în perioadele dintre ciclurile de aftă, au fost probabil motivul pentru modificările benefice ale compoziției corpului observate la pacienții care suferă de aftoasă, inclusiv unghiul de fază crescut și masa corporală slabă, masa de grăsime mai mică, greutatea corporală stabilă. Ultimele rezultate reprezintă o altă constatare remarcabilă a studiului nostru, în special având în vedere preocupările legate de utilizarea postului/febrei aftoase în oncologie 14 .

Sunt necesare acum studii clinice mari, randomizate, pentru a determina efectul aftoasei ca adjuvant al ET la pacienții cu HR + BC.

Referințe

1 Nencioni, A., Caffa, I., Cortellino, S. & Longo, V. D. Post și cancer: mecanisme moleculare și aplicație clinică. Recenzii despre natură. Cancer 18, 707-719, doi: 10.1038/s41568-018-0061-0 (2018).

2 Brandhorst, S. și colab. O dietă periodică care mimează postul promovează regenerarea multi-sistem, performanța cognitivă îmbunătățită și sănătatea. Metabolismul celular 22, 86-99, doi: 10.1016/j.cmet.2015.05.012 (2015).

3 Caffa, I. și colab. Postul potențează activitatea anticancerigenă a inhibitorilor tirozin kinazei prin consolidarea inhibării semnalizării MAPK. Oncotarget 6, 11820-11832, doi: 10.18632/oncotarget.3689 (2015).

5 Lee, C. și colab. Nivelurile reduse de IGF-I mediază protecția diferențială a celulelor normale și canceroase ca răspuns la post și îmbunătățesc indicele chimioterapeutic. Cercetarea cancerului 70, 1564-1572, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-3228 (2010).

6 Hopkins, B. D. și colab. Suprimarea feedback-ului cu insulină îmbunătățește eficacitatea inhibitorilor PI3K. Natură 560, 499-503, doi: 10.1038/s41586-018-0343-4 (2018).

7 Jarde, T., Perrier, S., Vasson, M. P. și Caldefie-Chezet, F. Mecanisme moleculare ale leptinei și adiponectinei în cancerul de sân. Jurnalul european al cancerului 47, 33-43, doi: 10.1016/j.ejca.2010.09.005 (2011).

8 Bougaret, L. și colab. Crosstalkul celulelor adipocite/cancer de sân la obezitate interferează cu eficacitatea anti-proliferativă a tamoxifenului. Plus unu 13, e0191571, doi: 10.1371/journal.pone.0191571 (2018).

9 Garofalo, C., Sisci, D. și Surmacz, E. Leptina interferează cu efectele antiestrogenului ICI 182.780 în celulele cancerului de sân MCF-7. Cercetarea clinică a cancerului: un jurnal oficial al Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului 10, 6466-6475, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-0203 (2004).

10 Deng, Y. și colab. Inhibitori CDK4/6 în combinație cu terapia hormonală pentru HR (+)/HER2 (-) Cancer de sân avansat: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Cancer clinic de sân, doi: 10.1016/j.clbc.2018.04.017 (2018).

11 Di Biase, S. și colab. Dieta care mimează postul reduce HO-1 pentru a promova citotoxicitatea tumorii mediate de celule T. Celula cancerului 30, 136-146, doi: 10.1016/j.ccell.2016.06.005 (2016).

12 Wei, M. și colab. Dieta care mimează postul și markeri/factori de risc pentru îmbătrânire, diabet, cancer și boli cardiovasculare. Sci Transl Med 9, doi: 10.1126/scitranslmed.aai8700 (2017).

13 Hu, R., Hilakivi-Clarke, L. & Clarke, R. Mecanisme moleculare ale cancerului endometrial asociat cu tamoxifen (Review). Scrisori oncologice 9, 1495-1501, doi: 10.3892/ol.2015.2962 (2015).

14 Arends, J. și colab. Orientări ESPEN privind nutriția la pacienții cu cancer. Clin Nutr 36, 11-48, doi: 10.1016/j.clnu.2016.07.015 (2017).

Irene Caffa

Cercetător postdoctoral, IRCCS Ospedale Policlinico San Martino