de Dana-Farber Cancer Institute

pulverizați

Aceștia sunt războinicii Robinson ai lumii intracelulare - cromozomi singulari, întregi și rezistenți, blocați în afara nucleului în care locuiesc colegii lor. Astfel de naufragiați, fiecare limitat la propriul său „micronucleu”, se găsesc adesea în celulele canceroase, dar oamenii de știință nu au știut ce rol joacă, dacă este cazul, în procesul cancerului.

Într-o lucrare publicată online pe ianuarie. 18 de către jurnal Natură, Cercetătorii Dana-Farber Cancer Institute au trasat un mecanism prin care micronucleii ar putea perturba cromozomii din interiorul lor și ar putea produce mutații genetice cauzatoare de cancer. Descoperirile pot indica o vulnerabilitate a celulelor canceroase care ar putea fi atacată de noi terapii.

„Cea mai frecventă modificare genetică a cancerului este prezența unui număr incorect de cromozomi intacti în celulele canceroase - o afecțiune cunoscută sub numele de aneuploidie”, spune David Pellman, MD, autor principal al studiului, al Danei-Farber. „Semnificația aneuploidiei a fost greu de precizat, totuși, deoarece se știe puțin despre modul în care ar putea declanșa tumori. În schimb, mecanismul prin care deteriorarea ADN-ului și cromozomii rupți cauzează cancer este bine stabilit - prin modificarea genelor canceroase într-un mod. care stimulează diviziunea celulară fugară.

„Noul studiu demonstrează un posibil lanț de evenimente prin care aneuploidia și în special cromozomii„ exilați ”ar putea duce la mutații cauzatoare de cancer, cu implicații potențiale pentru prevenirea și tratamentul cancerului”, spune Pellman, care este investigator al Institutului Medical Howard Hughes și Margaret M. Dyson Profesor de Oncologie Pediatrică la Dana-Farber, Spitalul de Copii din Boston și Harvard Medical School.

Cromozomii întregi pot ajunge în afara nucleului ca urmare a unei erori în diviziunea celulară. În diviziune normală, o celulă își dublează cromozomii și îi expediază către celulele fiice nou formate: setul original către o fiică, setul geamăn la cealaltă. Din diferite motive, cromozomii nu sunt uneori alocați în mod egal - o fiică primește una în plus, cealaltă este una scurtă. Spre deosebire de restul cromozomilor, acești stăpâniți uneori nu ajung în nucleu. În schimb, sunt mărginite în altă parte din celulă și se învelesc în propria lor membrană, formând un micronucleu.

„În anumite privințe, micronucleii sunt similari cu nucleii primari", remarcă Pellman, „dar nu se știe despre funcția și compoziția lor. Studiile anterioare diferă dacă micronuclei replică sau repară cromozomii lor așa cum fac nucleii normali. Soarta finală a acestor cromozomii sunt neclare, de asemenea: sunt transmise celulelor fiice în timpul diviziunii celulare sau sunt cumva eliminați pe măsură ce diviziunea are loc?

Un indiciu potrivit căruia cromozomii omului-ciudat pot fi deteriorați - și, prin urmare, pot fi implicați în cancer - a apărut din cercetările anterioare ale lui Pellman în aneuploidie. „Am constatat că celulele canceroase generate din celulele cu micronuclei au, de asemenea, o ruptură mare a cromozomilor”, explică Pellman. Dar cercetătorii nu știau dacă acesta era un semn al conexiunii sau al coincidenței.

Un alt indiciu a venit de la un fenomen recent descoperit numit „cromotripsis”, în care un cromozom al unei celule canceroase prezintă cantități masive de rupere și rearanjare, în timp ce restul genomului este în mare parte intact. „Această descoperire a ieșit de pe pagina acestor studii - că daunele atât de extinse ar putea fi limitate la un singur cromozom sau la un singur braț al unui cromozom”, spune Pellman. Ne-am intrebat daca izolarea fizica a cromozomilor din micronucleii ar putea explica acest tip de deteriorare cromozomiala foarte localizata.

Pentru a afla, Karen Crasta, dr., De la laboratorul Pellman și autorul principal al studiului, a folosit un microscop confocal pentru a observa celulele care se divid cu micronucleii. Ea a descoperit că, în timp ce micronucleii formează copii duplicate ale cromozomilor lor, procesul este confundat în două privințe. În primul rând, este ineficient: o parte a cromozomului este reprodusă și o parte nu, ceea ce duce la deteriorarea cromozomului. În al doilea rând, nu este sincronizat: micronucleul continuă să încerce să-și reproducă cromozomii mult timp după ce s-a finalizat replicarea celorlalți cromozomi. Pentru ca diviziunea celulară să aibă succes, fiecare etapă a procesului trebuie să aibă loc în ordinea corectă, la momentul potrivit. De fapt, atunci când co-autorul studiului, Regina Dagher, a analizat în mod direct structura cromozomilor cu replicare târzie, a descoperit că aceștia au fost zdrobiți în biți - exact ceea ce s-a prezis ca primul pas în cromotripsă.

Piesa finală a puzzle-ului a venit atunci când colegul lui Pellman, Neil Ganem, dr., A examinat ce se întâmplă cu aceste fragmente pulverizate, folosind un truc imagistic care a marcat cromozomul din micronucleu cu propria sa culoare.

"S-a teoretizat că micronuclei sunt eliminări de gunoi pentru cromozomi de care celula nu mai are nevoie", comentează Pellman. „Dacă acest lucru ar fi adevărat, piesele sfărâmate ar fi aruncate sau digerate, dar am constatat că, o treime din timp, sunt donate uneia dintre celulele fiice și, prin urmare, frigul va fi încorporat în genomul celulei respective.

Pellman spune că descoperirile sugerează că, în mod neașteptat, aneuploidia cromozomială întreagă ar putea promova cancerul într-un mod foarte similar cu alte tipuri de modificări genomice. Evenimentul cheie poate fi mutațiile oncogenelor și ale supresoarelor tumorale. Acest mecanism poate explica, de asemenea, modul în care celulele canceroase dobândesc mai multe astfel de mutații la un moment dat.

„Deși cromotripsa apare doar în câteva procente din cancerele umane, descoperirile noastre sugerează că ar putea fi un caz extrem de afectare a cromozomilor care ar putea fi mult mai frecvente”, spune Pellman, care adaugă că accelerarea acestui proces în celulele canceroase. generând astfel atât de multe mutații încât celulele mor, poate reprezenta o posibilă strategie pentru noi terapii împotriva anumitor tumori.