Abstract

Am examinat prospectiv relația dintre leptină și markerii de rezistență și secreție la insulină și acumularea viitoare de țesut adipos visceral. În acest studiu, 518 bărbați și femei japonezi-americani nediabetici au suferit următoarele măsurători la momentul inițial și la urmăririle de 5 și 10 ani: glucoza plasmatică și insulina măsurate după un post peste noapte și în timpul unui test oral de toleranță la glucoză de 75 g, raportul de secreție de insulină (ISR) [(insulină de 30 de minute - insulină de post)/glucoză de 30 de minute], niveluri de peptidă C de post, leptină plasmatică (numai la momentul inițial) și zone de grăsime (intra-abdominale și subcutanate) măsurate prin tomografie computerizată . Predictorii viitoarei grăsimi intra-abdominale (IAF) au fost determinați folosind regresia liniară multiplă. Nivelurile de insulină și C-peptidă de post la momentul inițial au fost semnificativ asociate cu aria IAF la 5 ani (coeficient = 0,041, P = 0,001 și coeficient = 1,283, P a.m.) a fost stocat la -80 ° C și decongelat chiar înainte de utilizare pentru măsurarea leptinei.

concentrațiile

Distribuția regională a grăsimii corporale a fost cuantificată prin CT (24,25). Felii unice de 10 mm ale toracelui la inspirație la nivelul mameloanelor, abdomenul la nivelul ombilicului și jumătatea coapsei la un nivel la jumătatea distanței dintre trohanterul mare și marginea superioară a rotulei au fost analizate pentru încrucișare -area secțională a țesutului adipos (centimetri pătrat). IAF a fost măsurat utilizând fascia transversală ca limită exterioară la nivelul ombilicului. Suprafața totală a SCF a egalat suma ariilor SCF din torace, abdomen și jumătate a coapsei. IMC a fost calculat ca greutate (kilograme) împărțită la înălțimea (metri) pătrată.

Subiecții au fost chestionați cu privire la starea fumatului, cantitatea de fumat pe zi, durata fumatului în ani, consumul mediu zilnic de băuturi alcoolice și nivelurile săptămânale de activitate și recreere.

analize statistice.

Au fost utilizate teste t pereche și nepereche pentru a compara valorile medii. S-a folosit un model de regresie liniar univariat pentru a estima asocierea dintre IAF de bază și viitoare. Au fost utilizate analize de regresie liniară multiple pentru modelarea IAF măsurată la urmărire în funcție de alte variabile de interes, cum ar fi insulina de post, C-peptida, ISR sau leptina. Deoarece insulina și peptida C sunt foarte corelate, acestea au fost introduse în modele de regresie separate. Modelele de leptină au inclus modificări ale SCF și nivelul de insulină în repaus alimentar, în plus față de IAF de bază, vârstă și sex, datorită asocierilor raportate între acest depozit adipos și leptină plasmatică (4,26,27) și nivelurile de insulină plasmatică (27-29). Deoarece SCF ar fi de așteptat să crească în termeni absoluți cu un grad mai mare decât IAF, am efectuat ajustări pentru modificările SCF în determinarea predictorilor de acumulare IAF în tabelele 3 și 4. Această ajustare permite, de asemenea, evaluarea modificărilor în IAF în raport cu predictorii independenți de modificări în SCF. Modelele care au inclus ISR au fost ajustate pentru nivelul de insulină în post, deoarece există o asociere semnificativă între nivelul de insulină în post și secreția de insulină (30).

Atunci când este utilizată ca variabilă dependentă, IAF a suferit transformări de rădăcină pătrată pentru a satisface ipotezele de normalitate. Pentru a examina dacă asociațiile observate au variat în funcție de starea IGT, au fost testate interacțiunile de gradul întâi între starea IGT și principalele efecte ale interesului. Analiza reziduurilor a fost efectuată pentru a testa ipotezele de potrivire și regresie ale modelului. Toate valorile P raportate sunt pe două fețe. Valorile medii au fost raportate ca medii ± SE, dacă nu se specifică. Toate statisticile au fost calculate utilizând versiunea Stata 8.0 (College Station, TX).

REZULTATE

Un total de 518 subiecți (vârsta 52,2 ± 12,0 ani [medie ± SE]; 51,0% bărbați) au fost eligibili pentru acest studiu. Cincizeci și trei de subiecți s-au pierdut pentru urmărire după 5 ani și alți 50 de subiecți s-au pierdut pentru urmărire după 10 ani din cauza decesului sau a bolii, a incapacității de localizare a subiecților sau a retragerii din studiu.

Caracteristicile de bază ale subiecților studiați grupați în funcție de starea de urmărire sunt prezentate în Tabelul 1. Subiecții care au urmărit 5 sau 10 ani au avut o compoziție corporală și parametri metabolici similari comparativ cu toți subiecții eligibili pentru studiu, precum și subiecții care au fost pierduți la urmărire fie la 5, fie la 10 ani (P> 0,05). Concentrațiile serice de leptină au prezentat dimorfismul sexual așteptat în populația din studiul nostru: nivelul mediu de bază al leptinei plasmatice la bărbați a fost de 4,0 ± 2,7 (medie ± SD) pmol/l și 11,6 ± 7,3 pmol/l la femei. Un total de 211 (40,7%) subiecți au prezentat IGT la momentul inițial. Subiecții cu IGT erau mai în vârstă; au avut zone mai mari de IMC, IAF și SCF; au avut niveluri mai ridicate de insulină, peptidă C și leptină la post (P 2, bărbații având un IMC mediu mai mare (25,2 ± 3,0 kg/m 2) decât femeile (22,9 ± 3,1 kg/m 2). zone, cea mai mare creștere a avut loc în zona IAF de la momentul inițial la 5 ani (13%). În ciuda creșterii absolute mai mari a zonei SCF în timp, creșterea relativă a suprafeței de grăsime a fost mai mare pentru IAF comparativ cu SCF. Majoritatea greutății și a adiposului creșterea suprafeței țesuturilor a avut loc în primii 5 ani de urmărire. Numai subiecții care au avut atât date de urmărire de 5, cât și 10 ani au fost incluși în analiză.

În analize separate, folosind IAF de bază pentru a prezice IAF la urmărire, IAF la momentul inițial a fost un predictor puternic al IAF viitor. Coeficienții de corelație dintre IAF de bază și IAF măsurați la 5 și 10 ani au fost r = 0,82 și respectiv r = 0,76 (datele nu sunt prezentate). Corelațiile dintre IAF de bază și insulina de post și C-peptida sunt moderate (0,314-0,415), între IAF și leptină sunt slabe (0,140), iar între IAF și ISR ​​sunt aproape de zero (0,049).

Analiza de regresie liniară multiplă a fost utilizată pentru a estima asocierile dintre insulină de post, ISR, C-peptidă sau leptină și măsurători ulterioare ale IAF în timp ce se ajustează pentru IAF de bază, vârstă, sex și schimbarea zonei SCF. S-au găsit asociații pozitive semnificative între insulina de bază la bază, peptida C, leptina și IAF la 5 ani (Tabelul 3). Nu s-a observat nicio asociere semnificativă între ISR și IAF.

O analiză similară a fost efectuată pentru a evalua asocierea dintre măsurile de insulină obținute la 5 ani și IAF măsurate la 10 ani (rezultatele nu sunt prezentate). Am observat din nou asocieri pozitive și semnificative între peptida C și IAF (β = 0,192, P = 0,005) după ajustarea pentru schimbarea SCF, sex și vârstă. Asocierea dintre insulina de post și IAF a avut o tendință spre semnificație (P = 0,064). Asocierea dintre ISR și IAF nu a fost semnificativă statistic. Analizele de leptină nu au fost efectuate din cauza indisponibilității acestor măsurători la urmărirea de 5 ani.

Analizele măsurătorilor inițiale în raport cu IAF măsurate la urmărirea de la 10 la 11 ani sunt prezentate în Tabelul 4. Am observat asocieri semnificative pozitive între insulina de bază, peptida C, leptina plasmatică și IAF de 10 ani (P = 0,020, P = 0,035 și, respectiv, P = 0,003). ISR nu a fost asociat semnificativ cu IAF la 10 ani în aceste modele.

Interacțiunile de ordinul întâi între starea IGT și efectele principale și sexul și efectele principale au fost testate în toate modelele, dar nu s-au dovedit a fi semnificative statistic, indicând faptul că asociațiile de interes nu au diferit semnificativ pe baza statutului IGT sau a sexului. Modificarea IMC a fost inserată în toate modelele de leptină în loc de modificarea SCF, dar nu a avut niciun impact semnificativ asupra asocierii dintre nivelul de bază al leptinei și IAF viitor (rezultatul nu este prezentat). Ajustarea pentru modificarea IMC în modelul 1 din Tabelul 3 a relevat, totuși, asocieri semnificative între viitoarea IAF și atât insulina de post cât și ISR. Potențialul modificării efectului în funcție de sex asupra asocierii dintre leptină și IAF a fost testat prin inserarea unui termen de interacțiune (leptina ∗ sex) în modelele de regresie multivariată. Nu s-a detectat nicio interacțiune semnificativă între leptină și sex folosind această metodă (β = 0,027, P = 0,52 pentru variabila de interacțiune în modelul de la 0 la 5 ani și β = −0.0002, P = 0,996 în perioada de la 0 la 10 ani model model). Rezultatele modelelor prezentate în tabelele 3 și 4 nu s-au modificat în mod substanțial atunci când starea fumatului, cantitatea de fumat pe săptămână, cantitatea de alcool consumată pe săptămână și cheltuielile energetice săptămânale au fost introduse în aceste modele ca covariabile suplimentare (datele nu sunt prezentate).

DISCUŢIE

Aceste rezultate confirmă faptul că există asociații între acumularea viitoare de IAF în raport cu insulina la post și nivelurile de peptide C și secreția de insulină. Am constatat că insulina la post și nivelul peptidelor C au fost asociate pozitiv cu acumularea de IAF pe parcursul a 5 și 10 ani. Aceste asociații păreau independente de schimbarea SCF. Nu s-a găsit nicio asociere semnificativă între ISR și acumularea ulterioară a IAF în modelele ajustate pentru schimbarea SCF. Aceste rezultate extind concluziile noastre anterioare la bărbații japonezi-americani vârstnici, asociați între acumularea de IAF la urmărirea de 5 ani, în ceea ce privește nivelurile de insulină și peptidă C de post și secreția de insulină la bărbați mai tineri și atât la femei mai tinere, cât și la femei în vârstă. În plus, aceste rezultate arată o asociere între un nivel mai ridicat de leptină și acumularea viitoare de IAF, indiferent de modificarea IMC sau SCF în același interval de timp. Astfel, leptina pare legată de câștig nu numai în adipozitate, ci și în locul depunerii adipoase.

O altă constatare cheie a studiului nostru a fost că nivelul de leptină plasmatică măsurat la momentul inițial a fost asociat pozitiv cu acumularea de IAF la urmăririle de 5 și 10 ani. Această asociere a rămas semnificativă după ajustarea pentru modificarea totală a SCF sau IMC și nu a fost modificată de sex. S-a constatat că concentrația plasmatică de leptină este asociată cu sexul feminin, volumul total și SCF în populație, precum și cu studiile de cohortă (34). A fost postulat ca un senzor de masă grasă și un semnal hormonal care își exercită efectul asupra reglării energiei prin receptorul său hipotalamic (15,16). Deoarece adipocitul este singura sursă de produse ob gene, nivelul seric al leptinei are o puternică asociere pozitivă cu cantitatea de grăsime corporală și leptina adipocitară mARN la om ca la rozătoare (35-37). Mai multe studii au examinat nivelul seric al leptinei și creșterea în greutate viitoare, însă puțini au examinat modificarea adipozității regionale (17,38,39). Studiul nostru a demonstrat că un nivel mai ridicat de leptină prezice acumularea viitoare de IAF măsurată prin CT independent de adipozitatea totală și subcutanată sau de nivelurile de insulină în repaus alimentar sau de creșterea concomitentă a IMC sau SCF.

În ciuda diferenței dintre nivelurile medii de leptină între bărbați și femei (11,6 vs. 4 pmol/l), nu am observat diferențe în asocierea dintre nivelurile de leptină și acumularea IAF după sex, așa cum se observă în termeni de interacțiune nesemnificativi în modelele de regresie dintre leptină și sex. ca predictori ai acumulării viitoare de IAF. Este posibil ca o astfel de diferență, dacă există, să fi fost detectabilă cu o dimensiune mai mare a eșantionului.

Am observat asocieri mai puternice între insulină sau peptidă C în repaus alimentar și IAF la 5 ani de urmărire decât 10 ani de urmărire, dar asocieri de magnitudine similare au fost observate la ambele intervale de urmărire pentru asociațiile dintre leptină (sau schimbarea SCF) și IAF. Efectul mai consistent al leptinei se poate datora variației mai mici a nivelurilor de leptină în timp, comparativ cu insulina la post și nivelul peptidei C, fenomen care a fost denumit „diluție de regresie” (40).

O explicație plauzibilă a constatărilor noastre poate fi că datele noastre de bază pot să nu reprezinte măsurătorile de bază „reale” ale parametrilor metabolici pentru fiecare individ la începutul studiului nostru. Este posibil să fi obținut măsurătorile pe subiecții studiați atunci când aceștia au avut deja o oarecare creștere în greutate și au fugit deja de drumul de-a lungul drumului către acumularea de grăsime corporală, rezistența la insulină și, în cele din urmă, diabetul. Astfel, nivelurile hormonale inițiale asociate cu acumularea ulterioară de grăsime viscerală pot reprezenta markeri pentru o cauză neidentificată subiacentă sau cauze ale acestui rezultat. De asemenea, propunem ipoteza că rezistența la insulină și leptină are ca rezultat creșterea nivelului inițial de insulină și leptină în periferie și un semnal de sațietate diminuat în sistemul nervos central. Semnalul de sațietate diminuat ar provoca un ușor echilibru energetic pozitiv care, în timp, ar duce la obezitate și la creșterea IAF. În plus, alte adipokine, cum ar fi adiponectina, pot juca, de asemenea, un rol în asociațiile pe care le-am observat (41,42). Nivelurile de adiponectină plasmatică nu au fost măsurate pentru acești subiecți. Sunt necesare studii viitoare pentru a oferi o mai bună înțelegere a relațiilor cauzale dintre parametrii metabolici și acumularea țesutului adipos.

Studiul nostru are mai multe limitări. Am folosit markeri surogat, cum ar fi insulina de post și nivelurile de peptide C, pentru a măsura rezistența la insulină în loc de abordările mai cantitative, cum ar fi clema hiperinsulinemică-euglicemică sau modelul minim (51). Acest lucru poate introduce o eroare de măsurare. Dacă eroarea în aceste măsuri surogate ar fi aleatorie, am fi mai probabil să subestimăm adevărata asociere între rezistența la insulină, secreția de insulină și acumularea viitoare de IAF. Volumul de grăsime viscerală a fost măsurat utilizând imagistica CT cu o singură felie la nivelul ombilicului, dar sa demonstrat că această metodă are o corelație ridicată cu volumul total de grăsime viscerală constatată direct prin CT sau imagistica prin rezonanță magnetică (52,53). Subiecții noștri de studiu au fost japonezi americani de vârstă mijlocie, nonobezi și nediabetici, cu risc crescut de diabet de tip 2. Abilitatea de a generaliza rezultatele studiului nostru la alte populații nu este clară. Nu putem exclude posibilitatea unei confuzii reziduale care să provoace prejudecăți în rezultatele noastre din cauza covariabilelor măsurate sau inexact.

În concluzie, prezența unei rezistențe mai mari la insulină, reflectată de niveluri mai ridicate de insulină și de peptidă C, a fost asociată pozitiv cu acumularea viitoare de IAF la japonezii americani inițial nediabetici. Aceste asociații au fost prezente atât în ​​urmărirea mai scurtă (5 ani), cât și mai lungă (10 ani). Un nivel mai ridicat de leptină plasmatică a prezis, de asemenea, creșterea adipozității viscerale viitoare. Asocierile de mai sus au fost independente de adipozitatea intraabdominală la momentul inițial și de modificarea adipozității subcutanate în timp. Aceste rezultate sugerează că modificările metabolice asociate cu grăsimea viscerală pot preceda acumularea acesteia sau pot acționa într-un mod pozitiv de feedback pentru a perpetua sau exacerba această afecțiune. Dacă aceste rezultate reprezintă asociații cauzale, ele ar sugera, prin urmare, că intervențiile care vizează rezistența la insulină și semnalizarea și/sau rezistența la leptină ar putea duce la o acumulare mai mică de IAF. O confirmare suplimentară a acestor constatări este necesară din studiile care măsoară depozitul de țesut adipos visceral folosind tehnologia de imagistică directă în timp.