Subiecte

Abstract

Cașexia reprezintă o cauză principală de morbiditate și mortalitate în diferite tipuri de cancer, inflamații cronice și infecții. Înțelegerea mecanismelor care conduc cașexia a rămas limitată, în special pentru cașexia asociată cu infecția (IAC). În prezenta lucrare descriem un model de cașexie reversibilă la șoareci cu infecție virală cronică și identificăm un rol esențial pentru celulele T CD8 + în IAC. Citokinele legate de cașexia asociată cancerului nu au contribuit la IAC. În schimb, celulele T CD8 + specifice virusului au provocat modificări morfologice și moleculare în țesutul adipos, ceea ce a dus la epuizarea depozitelor de lipide. Aceste modificări au avut loc la un moment dat care a precedat vârful răspunsului celulei T CD8 + și a necesitat celule T - semnalizare intrinsecă tip interferon I și amorsare specifică antigenului. Rezultatele noastre leagă răspunsurile imune sistemice antivirale la remodelarea țesutului adipos și dezvăluie un rol subapreciat al celulelor T CD8 + în IAC.

Opțiuni de acces

Abonați-vă la Jurnal

Obțineți acces complet la jurnal timp de 1 an

doar 4,60 EUR pe număr

Toate prețurile sunt prețuri NET.
TVA va fi adăugat mai târziu în casă.

Închiriați sau cumpărați articol

Obțineți acces limitat la timp sau la articol complet pe ReadCube.

Toate prețurile sunt prețuri NET.

induc

Disponibilitatea datelor

Numărul de acces pentru datele brute ale ARN-seq este GSE118819.

Referințe

Von Haehling, S. & Anker, S. D. Tratamentul cașexiei: o privire de ansamblu asupra evoluțiilor recente. Int. J. Cardiol. 184, 726-742 (2014).

Baracos, V. E., Martin, L., Korc, M., Guttridge, D. C. și Fearon, K. C. H. Cașexia asociată cancerului. Nat. Rev. Dis. Grunduri 4, 1-18 (2018).

Fearon, K. și colab. Definiția și clasificarea cașexiei cancerului: un consens internațional. Lancet Oncol. 12, 489–495 (2011).

Kotler, D. Provocări la diagnosticarea irosirii asociate cu HIV. J. Acquir. Deficitul imunitar. Syndr. 37, S280 - S283 (2004).

Tisdale, M. J. Cachexia la pacienții cu cancer. Nat. Rev. Cancer 2, 862–871 (2002).

Porporato, P. E. Înțelegerea cașexiei ca sindrom al metabolismului cancerului. Oncogeneza 5, 200 (2016).

Morley, J. E., Thomas, D. R. și Wilson, M.-M. G. Cachexia: fiziopatologie și relevanță clinică. A.m. J. Clin. Nutr. 83, 735–743 (2006).

Fearon, K. C. H., Glass, D. J. și Guttridge, D. C. Cașexia cancerului: mediatori, semnalizare și căi metabolice. Cell Metab. 16, 153–166 (2012).

Vaitkus, J. A. și Celi, F. S. Rolul țesutului adipos în cașexia asociată cancerului. Exp. Biol. Med. 242, 473–481 (2017).

Petruzzelli, M. și Wagner, E. F. Mecanisme ale disfuncției metabolice în cașexia asociată cancerului. Gene Dev. 30, 489–501 (2016).

Flint, T. R., Fearon, D. T. și Janowitz, T. Conectarea răspunsurilor metabolice și imune la cancer. Tendințe Mol. Med. 23, 451–464 (2017).

Bergthaler, A. și colab. Capacitatea de replicare virală este determinantul principal al persistenței și imunosupresiei virusului coriomeningitei limfocitare. Proc. Natl Acad. Știință. Statele Unite ale Americii 107, 21641–21646 (2010).

Stamm, A., Valentine, L., Potts, R. și Premenko-Lanier, M. O doză intermediară de clonă LCMV 13 determină morbiditate prelungită care este menținută de celulele T CD4 +. Virologie 425, 122–132 (2012).

Zechner, R. și colab. SEMNALE GRASE - lipaze și lipoliză în metabolismul și semnalizarea lipidelor. Cell Metab. 15, 279–291 (2012).

Tsoli, M. și colab. Epuizarea țesutului adipos alb în sindromul de cașexie a cancerului este asociată cu semnalizare inflamatorie și perturbarea reglării circadiene. Plus unu 9, e92966 (2014).

Das, S. K. și colab. Lipidul triglicerid lipazic contribuie la cașexia asociată cancerului. Ştiinţă 333, 233–238 (2011).

Ruud, J. & Brüning, J. C. Metabolism: lumina pe leptină se leagă de lipoliză. Natură 527, 43-44 (2015).

Baatar, D., Patel, K. & Taub, D. D. Efectele grelinei asupra inflamației și a sistemului imunitar. Mol. Endocrinol celular. 340, 44-58 (2011).

Kandarian, S. C. și colab. Factorul inhibitor al leucemiei derivat din tumori este un factor major al cașexiei și morbidității cancerului la șoarecii purtători de tumori C26. J. Cachexia Sarcopenia Muscle 9, 1-12 (2018).

Patel, H. J. și Patel, B. M. TNF-α și cașexia cancerului: perspective moleculare și implicații clinice. Life Science. 170, 56–63 (2016).

Bhattacharya, A. și colab. Superoxidul dismutaza 1 protejează hepatocitele de tipul și daunele oxidative determinate de interferon. Imunitate 43, 974–986 (2015).

Curtsinger, J. M., Valenzuela, J. O., Agarwal, P., Lins, D. & Mescher, M. F. Avangardă: IFNS tip I furnizează un al treilea semnal celulelor T CD8 pentru a stimula expansiunea și diferențierea clonală. J. Immunol. 174, 4465–4469 (2005).

Columam, G. A., Thomas, S., Thompson, L. J., Sprent, J. și Murali-Krishna, K. Interferonii de tip I acționează direct asupra celulelor T CD8 pentru a permite expansiunea clonală și formarea memoriei ca răspuns la infecția virală. J. Exp. Med. 202, 637–650 (2005).

Xu, C. și colab. Efectul direct al glucocorticoizilor asupra lipolizei la adipocite. Mol. Endocrinol. 23, 1161–1170 (2009).

Pinschewer, D. D. și colab. Imunosupresia FTY720 afectează reglarea periferică a celulelor T efector, fără a afecta inducția, expansiunea și memoria. J. Immunol. 164, 5761–5770 (2000).

Petruzzelli, M. și colab. Trecerea de la grăsime albă la brună crește consumul de energie în cașexia asociată cancerului. Cell Metab. 20, 433–447 (2014).

Kir, S. și colab. Receptorul PTH/PTHrP mediază cașexia la modelele de insuficiență renală și cancer. Cell Metab. 23, 315-323 (2016).

Cao, Y. Angiogeneza și funcțiile vasculare în modularea obezității, metabolismul adipos și sensibilitatea la insulină. Cell Metab. 18, 478–489 (2013).

Vegiopoulos, A., Rohm, M. & Herzig, S. Țesutul adipos: între extreme. EMBO J. 36, 1999-2017 (2017).

Quatrini, L. și colab. Glucocorticoizii endogeni controlează rezistența gazdei la infecția virală prin reglarea specifică țesutului a expresiei PD-1 pe celulele NK. Nat. Immunol. 19, 954-962 (2018).

Miller, A. H. și colab. Efectele infecției virale asupra secreției de corticosteron și legarea receptorilor glucocorticoizi în țesuturile imune. Psihoneuroendocrinologie 22, 455–474 (1997).

Jamieson, A. M., Yu, S., Annicelli, C. H. și Medzhitov, R. Glucocorticoizii induși de virusul gripal compromit apărarea înnăscută a gazdei împotriva unei infecții bacteriene secundare. Microbi gazdă celulară 7, 103-114 (2010).

Doherty, P. C., Hou, S. & Southern, P. J. Virusul choriomeningitei limfocitice induce o boală cronică de pierdere la șoareci lipsiți de glicoproteine ​​complexe de histocompatibilitate majoră de clasa I. J. Neuroimunol. 46, 11-17 (1993).

Hildeman, D. & Muller, D. Scădere imunopatologică în greutate în infecția intracraniană LCMV inițiată de efectele anorexigenice ale IL-1β. Immunol viral. 13, 273–285 (2000).

Kamperschroer, C. & Quinn, D. G. Rolul citokinelor proinflamatorii în risipa bolii în timpul infecției cu virusul choriomeningitei limfocitice. J. Immunol. 169, 340–349 (2002).

Wang, A. și colab. Efectele opuse ale metabolismului în repaus asupra toleranței țesuturilor în inflamațiile bacteriene și virale. Celulă 166, 1512–1525.e12 (2016).

Pietrocola, F. și colab. Mimeticele cu restricție calorică îmbunătățesc imunosupravegherea anticancerigenă. Celula cancerului 30, 147-160 (2016).

Nencioni, A., Caffa, I., Cortellino, S. & Longo, V. D. Post și cancer: mecanisme moleculare și aplicații clinice. Nat. Rev. Cancer 18, 707–719 (2018).

Longo, V. D. și Mattson, M. P. Postul: mecanisme moleculare și aplicații clinice. Cell Metab. 19, 181–192 (2014).

Rouse, B. T. și Sehrawat, S. Imunitatea și imunopatologia la viruși: ceea ce decide rezultatul? Nat. Rev. Immunol. 10, 514–526 (2010).

Virgin, H. W., Wherry, E. J. și Ahmed, R. Redefinirea infecției virale cronice. Celulă 138, 30-50 (2009).

Sullivan, B. M., Teijaro, J. R., De La Torre, J. C. și Oldstone, M. B. A. Interacțiunile timpurii ale virusului-gazdă dictează cursul unei infecții persistente. PLoS Pathog. 11, 1004588 (2015).

Danai, L. V. și colab. Funcția exocrină modificată poate determina risipa de adipoză în cancerul pancreatic precoce. Natură 558, 600–604 (2018).

Wherry, E. J. și Kurachi, M. Perspective moleculare și celulare asupra epuizării celulelor T. Nat. Rev. Immunol. 15, 486–499 (2015).

Perry, R. J. și colab. Acetilul CoA hepatic leagă inflamația țesutului adipos de rezistența la insulină hepatică și diabetul de tip 2. Celulă 160, 745-758 (2015).

Norata, G. D. și colab. Baza celulară și moleculară a imunometabolismului translațional. Imunitate 43, P421 - P434 (2015).

Buck, M. D., Sowell, R. T., Kaech, S. M. și Pearce, E. L. Instrucțiuni metabolice de imunitate. Celulă 169, 570–586 (2017).

Huang, S. și colab. Răspuns imun la șoareci cărora le lipsește receptorul interferon-gamma. Ştiinţă 259, 1742–1745 (1993).

Pasparakis, M., Alexopoulou, L., Episkopou, V. & Kollias, G. Răspunsuri imune și inflamatorii la șoareci cu deficit de alfa TNF: o cerință critică pentru TNF alfa în formarea foliculilor primari ai celulelor B, a rețelelor de celule dendritice foliculare și centrelor germinale și în maturizarea răspunsului imun umoral. J. Exp. Med. 184, 1397–1411 (1996).

Peschon, J. J. și colab. Șoarecii cu deficit de receptor TNF dezvăluie roluri divergente pentru p55 și p75 în mai multe modele de inflamație. J. Immunol. 160, 943-952 (1998).

Muller, U. și colab. Rolul funcțional al interferonilor de tip I și II în apărarea antivirală. Ştiinţă 264, 1918-1921 (1994).

Prigge, J. R. și colab. IFN de tip I acționează asupra progenitorilor hematopoietici pentru a proteja și menține hematopoieza în timpul infecției pulmonare pneumocistice la șoareci. J. Immunol. 195, 5347–5357 (2015).

Sitnick, M. T. și colab. Hidroliza triacilglicerolului muscular scheletic nu influențează complicațiile metabolice ale obezității. Diabet 62, 3350–3361 (2013).

Eguchi, J. și colab. Controlul transcripțional al manipulării lipidelor adipoase prin IRF4. Cell Metab. 13, 249–259 (2011).

Sawada, S., Scarborough, J. D., Killeen, N. & Littman, D. R. Un amortizor de transcripție specific liniei reglează expresia genei CD4 în timpul dezvoltării limfocitelor T. Celulă 77, 917–929 (1994).

Coleman, D. L. & Hummel, K. Influența fondului genetic asupra expresiei genei obeze (Ob) la șoarece. Diabetologie 9, 287–293 (1973).

Komuro, K., Itakura, K., Boyse, E. A. și John, M. Ly-5: un nou sistem de antigen al limfocitelor T. Imunogenetică 1, 452–456 (1974).

Fung-Leung, W. și colab. CD8 este necesar pentru dezvoltarea celulelor T citotoxice, dar nu și a celulelor T ajutătoare. Celulă 65, 443–449 (1991).

Shinkai, Y. și colab. Șoarecii cu deficit de RAG-2 nu au limfocite mature din cauza incapacității de a iniția rearanjarea V (D) J. Celulă 68, 855–867 (1992).

Hogquist, K. A. și colab. Peptidele antagoniste ale receptorilor de celule T induc selecție pozitivă. Celulă 76, 17-27 (1994).

Mombaerts, P. și colab. Șoarecii cu deficit de RAG-l nu au limfocite B și T mature. Celulă 68, 869–877 (1992).

Kägi, D. și colab. Citotoxicitatea mediată de celulele T și celulele ucigașe naturale este foarte afectată la șoarecii cu deficiență de perforină. Natură 369, 31-37 (1994).

Smyth, G. K. Modele liniare și metode empirice Bayes pentru evaluarea expresiei diferențiale în experimentele cu microarray. Stat. Aplic. Genet. Mol. Biol. 3, 1-25 (2004).

Mulțumiri

Mulțumim lui S. Niggemeyer, S. Jungwirth și J. Riede pentru creșterea animalelor. Autorii ar dori să mulțumească lui L. Bakiri, V. Baracos, Y. Belkaid, R. Medzhitov, G. Superti-Furga, E. Wagner și R. M. Zinkernagel pentru feedback și discuții valoroase. Acest proiect a primit finanțare de la Consiliul European de Cercetare în cadrul celui de-al șaptelea Program-cadru al Uniunii Europene și a programului de cercetare și inovare Orizont 2020 (acordul de finanțare nr. 677006, „CMIL” către AB, nr. 340896 și „LipoCheX” către RZ) de la germani Consiliul de cercetare (subvențiile nr. SFB974, KFO217, LA-2558/5-1 și Jürgen Manchot Graduate School MOI III către PAL), de la Fondul științific austriac (subvenția nr. FWF P26766 către TS) și de la Institutele Naționale de Sănătate ale SUA (acordă nr. R01AI032972, U19AI100627 către A. Aderem). A.L. și M. Smyth sunt susținuți de bursele DOC ale Academiei Austriece de Științe.

Informatia autorului

Acești autori au contribuit în mod egal: Martina Schweiger, Michael Moschinger.

Afilieri

Centrul de Cercetare CeMM pentru Medicină Moleculară al Academiei Austriece de Științe, Viena, Austria

Hatoon Baazim, Michael Moschinger, Alexandra Popa, Kseniya Khamina, Lindsay Kosack, Bojan Vilagos, Mark Smyth, Alexander Lercher și Andreas Bergthaler

Institute of Molecular Biosciences, Universitatea din Graz, Graz, Austria

Martina Schweiger și Rudolf Zechner

Departamentul de Medicină Moleculară II, Universitatea Heinrich Heine, Düsseldorf, Germania

Haifeng Xu și Philipp A. Lang

Divizia de Endocrinologie și Metabolism, Departamentul de Medicină III, Universitatea de Medicină din Viena, Viena, Austria

Divizia de inflamație cronică și cancer, Centrul german de cercetare a cancerului, Heidelberg, Germania

Suchira Gallage, Adnan Ali și Mathias Heikenwälder

Departamentul de imagistică biomedicală și terapie ghidată prin imagine, Divizia de gen și imagistică moleculară, Laboratorul de imagistică preclinică, Universitatea de Medicină din Viena, Viena, Austria

Joachim Friske și Thomas H. Helbich

Departamentul de Patologie și Imunologie, Universitatea din Geneva, Geneva, Elveția

Centre for Global Infectious Disease Research, Seattle Children’s Research Institute, Seattle, WA, SUA

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Contribuții

H.B. a conceput proiectul, a proiectat și a efectuat experimente, a analizat datele și a scris manuscrisul. M. Schweiger, T.S., B.V., A. Aderem și R.Z. a contribuit la proiectarea experimentală, a reactivilor partajați și/sau a contribuit la interpretarea datelor. M.M., H.X., K.K., L.K., M. Smyth, A.L. și P.A.L. experimentele proiectate, efectuate și/sau analizate. A.P. a efectuat analize de date bioinformatice. S.G., A. Ali și M.H. a efectuat măsurători ale coliviei metabolice. J.F. și T.H.H. efectuat RMN. D.M. a furnizat colorare histologică și imunohistochimică. A.B. a conceput proiectul, a conceput experimente, a analizat datele, a scris manuscrisul și a supervizat proiectul.

autorul corespunzator

Declarații de etică

Interese concurente

Autorii nu declară interese concurente.

Informatii suplimentare

Nota editorului: Springer Nature rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.

Informații suplimentare integrate

Fig. Suplimentare. 1 Caracterizarea modificărilor fiziopatologice induse de IAC.

Fig. Suplimentare. 3 Rolul citokinelor proinflamatorii induse de infecție și a celulelor T în medierea pierderii în greutate în timpul clonei 13 LCMV și a infecției gripale.

Fig. Suplimentare. 6 imagini neprelucrate cu toate western blots.

(stânga) imagine neprocesată dobândită pentru anticorpii indicați. (dreapta) imaginile de fuziune arată imaginea de chimio-luminescență fuzionată automat cu imaginea scării, astfel cum a fost dobândită folosind sistemul Bio-Rad ChemiDoc TM XRS +.