Abstract

fundal

Acest studiu a avut ca scop investigarea rezultatelor renale și a predictorilor acestora la pacienții cu nefroscleroză hipertensivă (HN) dovedită prin biopsie și compararea caracteristicilor clinico-patologice și prognosticilor dintre pacienții cu nefroscleroză benignă (BN) și nefroscleroză malignă (MN).

Metode

Datele pentru pacienții HN dovediți cu biopsie au fost analizate retrospectiv. Au fost evaluate ratele de supraviețuire renală și relațiile dintre caracteristicile clinico-patologice și rezultatele.

Rezultate

Un total de 194 de pacienți au fost înrolați; vârsta medie la biopsie a fost de 43,8 ani, iar sexul masculin a predominat (82,5%). Durata mediană a hipertensiunii arteriale a fost de 5,0 ani, iar presiunile sanguine sistolice și diastolice medii au fost 195 ± 37 și respectiv 126 ± 26 mmHg. Nivelul median al creatininei serice (Scr), rata estimată de filtrare glomerulară (eGFR) și nivelul proteinuriei au fost de 1,61 mg/dl, 49,6 ml/min/1,73 m 2 și, respectiv, 0,80 g/24 h. BN și MN au fost găsite prin biopsie renală la 55,2%, respectiv 44,8% dintre pacienți. La biopsie, pacienții cu MN erau mai tineri și aveau niveluri medii mai mari de Scr și proteinurie, incidențe mai mari de anemie, boli de inimă hipertensive și retinopatie hipertensivă și rezultate renale mai slabe decât pacienții cu BN. În timpul unei perioade medii de urmărire de 3,0 ani, 36 de pacienți (18,6%) au atins boala renală în stadiul final (ESRD), iar ratele de supraviețuire renală cumulate la 5 și 10 ani pentru pacienții cu HN au fost de 84,5% și respectiv 48,9% . O scădere a eGFR inițială, o creștere a nivelului inițial de proteinurie, anemie, procent crescut de glomeruloscleroză globală și atrofie tubulară și fibroză interstițială (TAIF) au fost predictori independenți ai ESRD viitoare.

Concluzii

Caracteristicile clinico-patologice și prognozele au fost semnificativ diferite între pacienții cu MN și BN. Rezultatele renale ale pacienților cu HN au fost asociate independent cu nivelul inițial de eGFR și proteinurie, anemie, procentul de glomeruloscleroză globală și TAIF.

fundal

Hipertensiunea este o provocare de sănătate publică la nivel mondial datorită prevalenței sale ridicate, care apare la până la 26% din populația adultă [1] și a riscurilor concomitente de boli cardiovasculare, cerebrovasculare și renale. Nefroscleroza hipertensivă (HN) este un factor de risc comun pentru boala renală în stadiul final (ESRD) în țările dezvoltate, reprezentând 3,3-23,4% dintre pacienții ESRD din Europa (conform raportului anual al registrului ERA-EDTA, 2011) și 30,5% dintre pacienții cu ESRD din SUA [2]. Incidența ESRD este de 2,7 la 100.000 de persoane-ani în populația chineză [3]; astfel, este o povară mare în această țară din cauza populației numeroase.

De obicei, un diagnostic de HN este atribuit pe baza manifestărilor clinice. Majoritatea studiilor de HN s-au concentrat asupra predictorilor clinici ai progresiei bolii renale, inclusiv rasa [4, 5], tensiunea arterială [6-9], disfuncția renală [nivel crescut de creatinină serică (Scr) sau scăderea ratei estimate de filtrare glomerulară (eGFR) ] [6, 10-13], proteinurie [10, 11] și boli cardiovasculare concomitente [11, 14, 15]. Hipertensiunea arterială este împărțită în hipertensiune arterială benignă și hipertensiune arterială malignă, iar afectarea renală din aceste tipuri de hipertensiune arterială este clasificată ca nefroscleroză benignă (BN) și, respectiv, nefroscleroză malignă (MN). Rezultatele renale pe termen lung sunt mult mai grave la pacienții cu hipertensiune arterială malignă [16, 17] decât la cei cu hipertensiune arterială benignă [4]. Biopsia renală este utilă pentru diagnosticul diferențial între HN și glomerulonefrita primară cu hipertensiune arterială [18-20], dar numai un număr limitat de studii asupra HN dovedit de biopsie s-au concentrat pe rezultatele renale pe termen lung și pe factorii prognostici negativi [10-13, 21, 22].

Am analizat datele de la pacienții adulți chinezi cu HN dovedit cu biopsie pentru a investiga caracteristicile clinico-patologice și pentru a evalua ratele de supraviețuire renală pe termen lung și factorii de risc aferenți pentru progresia către ESRD. În plus, au fost comparate caracteristicile clinico-patologice și prognozele între pacienții cu BN și MN.

Metode

Populația de studiu

Datele histopatologice clinice și renale ale pacienților cu HN dovedită prin biopsie în spitalul Jinling, Nanjing, din ianuarie 2003 până în iunie 2013 au fost revizuite retrospectiv. În perioada de studiu, numărul total de biopsii renale native a fost de 31594, din care au fost identificați 411 pacienți (1,3%) cu diagnostic de HN. Criteriile de includere au fost următoarele: (1) dovezi ale hipertensiunii arteriale înainte de detectarea proteinuriei, hematuriei și/sau a funcției renale afectate; (2) dovezi ale HN asupra histologiei renale; (3) lipsa oricărei dovezi clinice, imunologice sau histologice a altei boli glomerulare sau tulburări sistemice, cum ar fi glomerulonefrita sau nefropatia diabetică și lipsa oricărei cauze definite a microangiopatiei trombotice, cum ar fi sindromul hemolitic uremic sau purpura trombocitopenică trombotică; (4) o vârstă cuprinsă între 18 și 65 de ani; (5) o perioadă de urmărire de ≥1,0 ​​ani sau atingerea ESRD în termen de 1 an; și (6) disponibilitatea unor biopsii adecvate (≥8 glomeruli). Un total de 194 de pacienți au fost incluși în acest studiu.

Indicațiile pentru biopsiile renale au inclus proteinurie (> 0,4 ​​g/24 ore), hematurie (număr de celule roșii în sedimente de urină> 100.000 celule/ml) și/sau funcție renală afectată. Biopsiile renale au fost efectuate după controlul adecvat al tensiunii arteriale.

Parametrii clinici și de laborator

Histopatologie renală

Țesutul pentru microscopie ușoară a fost secționat în serie, folosind hematoxilină și eozină, acid periodic Schiff, metenamină-argint și pete de tricrom Masson. Criosecțiunile au fost colorate cu imunoglobulină anti-umană G (IgG), iepure conjugată cu fluoresceină izotiocianat, IgA, IgM, complement 3 (C3) și C1q. Secțiunile de parafină au fost colorate cu fibrinogen. Țesutul pentru microscopie electronică a fost procesat conform protocoalelor standard. Toate diapozitivele de biopsie au fost re-revizuite de doi patologi (dr. Shaoshan Liang și dr. Dandan Liang) fără cunoștința rezultatelor clinice. Un patolog senior (Dr. Caihong Zeng) a analizat diapozitivele și a luat decizia finală în caz de dezacord.

HN a fost împărțit în două tipare patologice, BN și MN. BN s-a caracterizat prin hialinoză arterială sau arteriolară, fibroză intimă sau hipertrofie medială. MN s-a caracterizat prin necroză fibrinoidă (stadiu acut) sau proliferare celulară miointimală, de obicei cu aspect „de cojire a cepei” (stadiu cronic). Eșantioane de leziuni simultane MN și BN au fost plasate în grupul MN. Arterele și arteriolele au fost evaluate semicantitativ pentru hialinoză pe o scară de 0-2 + ​​(0, absent; 1+, prezent, neincluziv lumen; 2+, prezent, extins și/sau care afectează lumenul); fibroză intimă pe o scară de 0-4 + (0, fără leziuni; 1+, fibroză intimă minim recunoscută; 2+, fibroză intimă cu 50% ocluzie luminală); și hipertrofie medială pe o scară de la 0-2 + ​​(0, absent; 1+, minim până la ușor; 2+, moderat până la sever). Extensiile glomerulosclerozei globale, glomerulosclerozei segmentare și ischemiei glomerulare au fost exprimate ca procente din totalul glomerulilor. Clasificarea morfologică a glomerulosclerozei focale segmentare (FSGS) s-a bazat pe clasificarea Columbia [24]. Severitatea atrofiei tubulare și a fibrozei interstițiale (TAIF) a fost punctată semicantitativ ca procent al afectării ariei corticale renale.

Rezultat

Rezultatul principal al acestui studiu a fost ESRD, care a fost definit ca eGFR 2, inițierea terapiei de substituție renală cronică sau transplantul.

analize statistice

Variabilele distribuite în mod normal au fost exprimate ca medie ± SD și comparate folosind Student’s t-Test. Variabilele non-parametrice au fost exprimate ca mediane [intervale interquartile (IQRs)] și comparate folosind testul Mann - Whitney-Wilcoxon. Variabilele categorice au fost exprimate ca număr de cazuri pozitive (procente) și comparate folosind Pearson χ 2 test. Reproductibilitatea variabilelor patologice a fost evaluată utilizând coeficienți de corelație intraclasă (ICC). Corelațiile dintre variabilele patologice au fost analizate folosind testul Spearman. Ratele de supraviețuire renală au fost estimate folosind metoda Kaplan-Meier, iar testul log-rank a fost utilizat pentru a evalua semnificația diferențelor în curbele de supraviețuire Kaplan-Meier. Modelul de pericol proporțional Cox a fost utilizat pentru a explora influențele variabilelor asupra apariției ESRD. Variabilele patologice de reproductibilitate slabă (ICC

Rezultate

Caracteristici clinice

Acest studiu a inclus 194 de pacienți care erau predominant bărbați (82,5%). Vârsta medie la momentul biopsiei era de 43,8 ± 4,1 ani. Durata medie a hipertensiunii arteriale a fost de 5,0 ani (IQR, 1,0-9,0). Media SBP și DBP au fost 195 ± 37 și respectiv 126 ± 26 mmHg. Nivelul median Scr a fost de 1,61 mg/dl (IQR, 1,24-2,27), eGFR median a fost de 49,6 ml/min/1,73 m 2 (IQR, 32,8-65,7), iar nivelul mediu de proteinurie a fost 0,80 g/24 h (IQR )., 0.42-1.48). În timpul unei perioade medii de urmărire de 3,0 ani (IQR, 1,8-4,3), 36 de pacienți (18,6%) au dezvoltat ESRD (Tabelul 1) și ratele de supraviețuire renală cumulate de 5 și 10 ani după biopsia renală, calculate cu Kaplan -Metoda Meier a fost de 84,5% și respectiv 48,9% (Fig. 1). Numărul mediu de medicamente antihipertensive luate în perioada de urmărire a fost de 2,7 ± 1,3; iar 88,7% dintre pacienți au fost tratați cu ACEI/ARB, 75,8% au fost tratați cu CCB, 49,0% au fost tratați cu BB și 20,6% au fost tratați cu diuretice.

caracteristicile

Comparații ale caracteristicilor clinice între grupurile MN și BN

MN a fost găsit la 87 de pacienți (44,8%), iar BN a fost găsit la 107 (55,2%). Comparațiile caracteristicilor clinice dintre grupurile BN și MN sunt prezentate în Tabelul 1. Pacienții cu MN erau mai tineri, aveau un raport mai mare bărbat/femeie, aveau o durată mai scurtă de hipertensiune și aveau tensiune arterială mai mare. Grupul MN a avut incidențe mai mari de boli cardiace hipertensive și retinopatie hipertensivă decât grupul BN.

Pacienții cu MN au prezentat leziuni renale mai severe, după cum se indică prin Scr mediană mai mare, nivelurile medii de acid uric seric și proteinurie mediană și o incidență mai mare a anemiei, comparativ cu cei cu BN.

Deși pacienții cu MN au primit mai multe medicamente antihipertensive, media timpului MAP a fost mai mare și mai mulți pacienți au progresat la ESRD decât cei cu BN (Tabelul 1). Ratele de supraviețuire renală cumulate la 5 și 10 ani după biopsie au fost 98,1% și respectiv 58,3% pentru grupul BN și, respectiv, 66,8% și 19,4% pentru grupul MN (log-rank P Tabelul 2 Comparații ale caracteristicilor histologice între grupurile MN și BN

Caracteristici histologice ale leziunilor MN

Dintre cei 87 de pacienți din grupul MN, incidența afectării arteriolare a fost de 100%, în timp ce cea a afectării arteriale a fost de 44,0%. Leziunile MN cronice au fost observate la 94,3% dintre pacienții din grupul MN cu afectare arteriolară (81 de cazuri) și arterială (37 de cazuri). Leziuni acute MN au fost observate la 37,9% dintre pacienții din grupul MN cu afectare arteriolară (33 cazuri) și arterială (1 caz). Douăzeci și opt de pacienți au prezentat leziuni MN cronice și acute. Doar un caz a prezentat necroză fibrinoidă glomerulară.

Reproductibilitatea a fost evaluată statistic folosind ICC, care sunt rezumate în Tabelul 3.

Corelațiile dintre variabilele patologice sunt prezentate în fișierul suplimentar 1: Tabelul S1.

Predictori clinici și patologici ai ESRD

Tabelul 4 prezintă leziunile MN și rezultatele renale pentru pacienții cu funcție renală conservată vs. ESRD. Pacienții cu leziuni MN cronice și acute au avut o incidență mai mare a progresiei către ESRD decât cei cu funcție renală păstrată (77,8% față de 34,2%, P Tabelul 4 Leziuni MN și rezultate renale pentru pacienții cu funcție renală conservată vs. ESRD

Analiza de regresie Cox univariată a indicat faptul că eGFR inițial [raportul de risc (HR), 0,42, interval de încredere 95% (IC), 0,32-0,56 la 10 ml/min/1,73 m 2 crește, P 2 creștere, P Tabelul 5 Analize univariate de regresie Cox ale factorilor asociați cu supraviețuirea renală

Discuţie

Incidența hipertensiunii a crescut semnificativ din 1991-2009 în China [25] și, în consecință, a crescut și afectarea renală indusă de hipertensiune. Pe baza registrului de biopsie renală al spitalului Jinling, Nanjing, incidența HN a crescut de la 0,45% în 1979-2002 [26] la 1,3% în 2003-2013, ceea ce a fost similar cu concluziile unui raport recent din Japonia (1,3% ).) [27]. Prin urmare, HN ar putea deveni un factor de risc comun pentru ESRD în China.

Hipertensiunea este clasificată ca hipertensiune benignă și hipertensiune malignă, iar afectarea renală cauzată de aceste tipuri de hipertensiune este clasificată ca BN și MN. MN a fost observat la 44,8% din 194 de pacienți cu HN dovedit de biopsie în prezentul studiu, care a fost aproape identic cu cel raportat de Caetano și colab. (43%) [28] și a fost mai mare decât cele raportate de alte studii (10,3-12,8%) [20, 29]. Pacienții din studiul nostru erau chinezi, în timp ce cei din celelalte studii erau caucazieni sau afro-americani. În studiul lui Caetano [28], tensiunea arterială medie a fost mai mică decât în ​​prezentul studiu (SBP/DBP 183/117 mmHg vs. 195/126 mmHg), în timp ce nivelul Scr a fost mai mare (3,28 mg/dl vs. 1,61 mg/dl). În studiul Fogo [20], eGFR mediu a fost mai mare decât cel din prezentul studiu (51,1 ml/min/1,73 m 2 vs. 49,6 ml/min/1,73 m 2). Diferitele incidențe ale MN în HN dovedită prin biopsie pot fi asociate cu variații ale etniei și criteriile de incluziune a pacienților.

În studiul de față, grupul MN a fost mai tânăr, a prezentat niveluri mai ridicate de SBP și DBP, a avut Scr median mai mare, nivel mediu de acid uric și proteinurie mediană și a avut incidențe mai mari de boli cardiace hipertensive și retinopatie la momentul inițial decât grupul BN. În seria lui Caetano [28], grupul MN a fost mai tânăr, a prezentat niveluri mai ridicate de DBP și Scr și a avut o incidență mai mare a retinopatiei hipertensive decât grupul BN, în timp ce nivelurile de acid uric și proteinurie nu au fost diferite între cele două grupuri. În seria lui Bohle [29], grupul MN a fost mai tânăr și a prezentat niveluri mai ridicate de SBP și DBP și Scr și proteinurie decât grupul BN. În seria Ratschek [30], grupul MN a prezentat niveluri mai ridicate de SBP și DBP și Scr, în timp ce nu s-a observat nicio diferență de vârstă. Astfel, studiile anterioare și actuale arată că pacienții cu MN sunt mai tineri, au un nivel Scr mai mare și o incidență mai mare a retinopatiei hipertensive și au niveluri variabile de acid uric și proteinurie în comparație cu cei cu BN.

În grupul MN, 5 pacienți au avut LDH crescut și 1 pacient a avut trombocitopenie în momentul biopsiei. În studiile retrospective anterioare la pacienții cu hipertensiune arterială malignă, 27-44% dintre pacienți au prezentat microangiopatie trombotică [16, 31, 32]. S-a raportat că hemoliza microangiopatică și trombocitopenia se rezolvă în 3–21,7 zile și respectiv 3-5 zile la pacienții cu tensiune arterială controlată [31, 33]. Incidența scăzută a LDH crescut și a trombocitopeniei în acest studiu s-ar fi putut datora faptului că pacienții au primit terapii antihipertensive și au controlat tensiunea arterială la internarea în spitalul nostru.

Două tipare patologice bazate pe leziunea vasculară, BN și MN, au fost descrise ca HN. MN se caracterizează prin necroză fibrinoidă (stadiu acut) și proliferare celulară miointimală, de obicei cu un aspect „învelit în ceapă” (stadiu cronic). În studiul de față, incidența leziunilor MN în stadiu cronic a fost de până la 94,3% în grupul MN, în timp ce cea a leziunilor MN în stadiu acut a fost scăzută (37,9% în grupul MN). Mai mult, majoritatea pacienților cu leziuni MN în stadiu acut au coexistat cu leziuni MN în stadiu cronic. Aceste constatări sunt similare cu cele din rapoartele anterioare [30, 34]. Leziunile MN în stadiu acut au apărut în stadiul mai timpuriu al hipertensiunii severe [34]. Toți acești pacienți au trebuit să realizeze un control adecvat al tensiunii arteriale înainte de biopsie, din cauza pericolului potențial al complicațiilor sângerării. Incidența scăzută a leziunilor în stadiu acut s-ar fi putut datora hipertensiunii severe la pacienții mai emergenți care servesc drept contraindicație a biopsiei renale. Necroza fibrinoidă segmentară a tufurilor glomerulare a fost percepută a fi una dintre leziunile caracteristice asociate cu hipertensiunea malignă [35]. Cu toate acestea, necroza fibrinoidă glomerulară a fost găsită într-un singur caz în studiul nostru și, prin urmare, a fost greu de evaluat relația sa cu hipertensiunea malignă.

Unii parametri patologici au fost identificați pentru a prezice rezultatul renal. TAIF a fost unul dintre factorii de prognostic identificați în prezentul studiu, care a fost raportat și ca factor pentru alte boli renale [41]. Glomeruloscleroza globală a prezentat, de asemenea, o influență prognostică negativă semnificativă în studiul nostru. Interesant este că limita optimă a procentului de glomeruloscleroză globală pentru prezicerea rezultatului renal obținută prin analiza curbei caracteristicii operatorului receptorului (ROC) a fost de 40% (date neprezentate), care a fost aproape aceeași cu valoarea obținută de la o serie de pacienți cu biopsie - BN dovedit în Japonia, în care glomeruloscleroza globală (> 41%) la biopsie sa dovedit a fi un indicator al prognosticului slab [21]. Aceste descoperiri sugerează că glomeruloscleroza globală are un impact prognostic negativ asupra pacienților cu BN și MN. Analiza de corelație a variabilelor patologice a demonstrat că există o corelație puternică între prezența MN și procentul TAIF (r = 0,643). Astfel, prezența MN a prezis riscul de progresie la ESRD în analiza Cox univariată, dar și-a pierdut valoarea de prognostic în analiza Cox multivariată.

Limitările acestui studiu trebuie recunoscute. Limita majoră în acest studiu este natura sa retrospectivă. Nu putem exclude influența prejudecății de selecție, deoarece unii pacienți, în special acei cazuri foarte ușori, nu au fost dispuși să fie supuși unei biopsii renale atunci când HN a fost diagnosticat conform criteriilor clinice. În plus, datele despre decesele pacienților au fost incomplete, iar factorii candidați asociați cu decesul nu au fost evaluați în acest studiu.

Concluzii

Rezultatele noastre au indicat faptul că pacienții cu MN și BN au prezentat caracteristici clinico-patologice semnificativ diferite. Grupul MN a prezentat o afectare renală mai severă și incidențe mai mari de boli cardiace hipertensive și retinopatie, a primit mai multe medicamente antihipertensive și a avut rezultate renale mai slabe decât grupul BN. O scădere a eGFR inițială, un nivel crescut de proteinurie inițială, anemie, procent crescut de glomeruloscleroză globală și TAIF au fost asociate cu rezultate renale nefavorabile la pacienții cu HN dovedit de biopsie.

Aprobarea etică

Studiul a fost aprobat de Comitetul de Etică al Spitalului Jinling. Nu au fost necesare permisiuni administrative suplimentare pentru a accesa datele histopatologice clinice și renale.

Declarație privind disponibilitatea datelor

Toate datele care stau la baza constatărilor se află în hârtie și în fișierul cu informații justificative (fișier suplimentar).