De la Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui (C.C., U.C., J.A.P.), Bethesda, Md; Universitatea Catolică a Inimii Sacre (C.C., M.I.), Roma, Italia; și Washington Hospital Center (U.C., J.A.P.), Washington, DC.

activitate

De la Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui (C.C., U.C., J.A.P.), Bethesda, Md; Universitatea Catolică a Inimii Sacre (C.C., M.I.), Roma, Italia; și Washington Hospital Center (U.C., J.A.P.), Washington, DC.

De la Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui (C.C., U.C., J.A.P.), Bethesda, Md; Universitatea Catolică a Inimii Sacre (C.C., M.I.), Roma, Italia; și Washington Hospital Center (U.C., J.A.P.), Washington, DC.

De la Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui (C.C., U.C., J.A.P.), Bethesda, Md; Universitatea Catolică a Inimii Sacre (C.C., M.I.), Roma, Italia; și Washington Hospital Center (U.C., J.A.P.), Washington, DC.

Vizualizați cea mai recentă versiune a acestui articol. Versiunile anterioare:

Abstract

Lucrările anterioare din laboratorul nostru cu infuzie de antagoniști ai receptorilor endotelinei (ET) în circulația antebrațului uman au demonstrat că tonusul vasoconstrictor dependent de ET-1 este crescut la pacienții cu hipertensiune arterială semnificativă și poate juca un rol în fiziopatologia leziunii vasculare legate de hipertensiune. 1 De asemenea, blocarea receptorilor ET-1 la pacienții cu hipertensiune arterială îmbunătățește vasodilatația dependentă de endoteliu, 2 sugerând astfel că activarea sistemului ET-1 poate contribui la procesul aterosclerotic în vasele hipertensive.

Deoarece hipertensiunea arterială esențială este o afecțiune eterogenă, activarea sistemului ET-1 ar putea să nu fie o constatare generalizată la toți pacienții. Această viziune este susținută de rezultatele studiilor anterioare pe modele animale, indicând faptul că activitatea ET-1 este predominant îmbunătățită în formele de hipertensiune experimentală cu volum scăzut de renină. 3 Astfel, la șobolanii hipertensivi cu sare DOCA, expresia genei ET-1 este îmbunătățită, iar abolirea supraexprimării ET-1 duce la scăderea tensiunii arteriale cu regresia creșterii vasculare. 4.5 Rezultate similare au fost observate la șobolanii sensibili la sare Dahl, un alt model de hipertensiune cu renină scăzută și volum mare. Mai mult decât atât, creșterea expresiei renale a mARN-ului ET-1, împreună cu dezechilibrul receptorilor ETA/ETB, diferențiază formele de hipertensiune spontană sensibile la sare de cele rezistente la sare. 7 În cele din urmă, experimentele efectuate pe șobolani transgenici cu întreruperea selectivă a țesutului receptorilor ETB au arătat recent că aceste animale au hipertensiune arterială sensibilă la sare, ca o consecință a reabsorbției de sodiu anormal de ridicate în canalul colector, subliniind astfel importanța ET-1 în patogeneza hipertensiunii arteriale asociată cu volumul plasmatic extins. 8

O altă afecțiune adesea asociată cu activarea sistemului ET-1 este rezistența la insulină. Astfel, studiile pe animale rezistente la insulină au arătat în mod clar o activare a sistemului ET-1 în aceste modele, indicând, de asemenea, un rol al ET-1 în patogeneza disfuncției vaselor de sânge în această afecțiune. 9.10

Deoarece hipertensiunea arterială asociată cu obezitatea este caracterizată în mod obișnuit atât de expansiunea volumului plasmatic, cât și de rezistența la insulină, 11 este rezonabil să postulăm că o activitate vasoconstrictoare deosebit de îmbunătățită poate exista la acei pacienți și joacă un rol în fiziopatologia procesului hipertensiv și a complicațiilor sale în obezitate. . Acest lucru a fost sugerat și de studii recente care arată o corelație între polimorfismul genei ET-1 și nivelurile tensiunii arteriale la subiecții japonezi obezi. 12.13

Prin urmare, studiul actual a fost conceput pentru a investiga dacă activitatea ET-1 îmbunătățită la pacienții hipertensivi este legată de creșterea masei corporale. De asemenea, am evaluat dacă există diferențe în activitatea sistemului ET-1 între subiecții obezi normotensivi și hipertensivi.

Metode

Subiecte de studiu

Caracteristicile clinice ale participanților la studiu

Caracteristică Subiecți cu control normal (n = 28) Pacienți hipertensivi (n = 27)P Datele sunt exprimate ca medie ± SEM. MAP indică presiunea arterială medie; LDL, lipoproteine ​​cu densitate mică; și HDL, lipoproteine ​​de înaltă densitate. Sex, M/F17/1115/120,16Vârsta, y48 ± 150 ± 10,44Race, alb/negru18/1017/100,76Greutate, kg84 ± 385 ± 30,82Înălțime, cm174 ± 2170 ± 20,21HARTA, mm Hg78 ± 2111 ± 2 14 și a fost perfuzat la 100 nmol/min (100 nmol/ml soluție), o doză care permite contracararea eficientă a efectului vasoconstrictor al perfuziei de endotelină-1 în antebrațul uman. 15 BQ-123 s-au administrat timp de 60 de minute (1 ml/min viteza de perfuzie), iar fluxul sanguin al antebrațului (FBF) a fost măsurat la fiecare 10 minute.

Pentru a investiga posibila asociere între creșterea masei corporale și răspunsurile vasculare la blocarea selectivă a ETA la subiecții normotensivi și hipertensivi, a fost evaluat indicele de masă corporală (IMC), definit ca greutatea (kg) împărțită la pătratul înălțimii (m 2). ca variabilă atât categorică, cât și continuă. Pentru analiza categorică, subiecții și pacienții au fost împărțiți în 3 grupuri: slab (IMC 2), supraponderal (IMC, 27-29,9 kg/m 2) sau obezi (IMC ≥30 kg/m 2). Asocierea dintre IMC ca variabilă continuă cu răspunsuri vasculare la BQ-123 a fost analizată prin analiza de regresie liniară.

Evaluarea răspunsurilor vasculare la endotelina-1 la subiecți obezi normotensivi și hipertensivi

Pentru a determina dacă există o diferență în sensibilitatea vasculară la efectele hemodinamice ale ET-1 între subiecții obezi normotensivi și hipertensivi, s-au efectuat experimente într-o zi separată pentru a compara răspunsurile vasomotorii la ET-1 exogen în cele două grupuri. În acest scop, după obținerea măsurătorilor bazale, 6 subiecți obezi normotensivi și 7 subiecți hipertensivi obezi au primit perfuzie intra-arterială de ET-1. ET-1 (Bachem Inc; 5 pmol/ml soluție) a fost dat la 5 pmol/min (1 ml/min viteza de perfuzie) timp de 60 de minute, iar FBF a fost măsurat la intervale de 10 minute.

Analize statistice

Două mijloace au fost comparate de către Student t Test. În cadrul fiecărui grup, modificările FBF față de valoarea inițială ca răspuns la medicamentele perfuzate au fost evaluate prin ANOVA cu 1 cale pentru măsuri repetate. Comparațiile de grup ale răspunsurilor la blocarea selectivă a ETA și la perfuzia exogenă de ET-1 au fost efectuate prin ANOVA cu 2 căi. Când s-au găsit diferențe semnificative de către ANOVA, analizele post hoc pentru comparații multiple au fost efectuate prin testul Dunnett sau Student-Newman-Keuls, după caz. Corelațiile au fost testate prin analiza de regresie liniară. Toate valorile de probabilitate calculate sunt cu două cozi și o valoare de probabilitate de 0,05).

Efectele masei corporale asupra răspunsurilor vasculare la blocarea receptorilor ETA la subiecții normali și pacienții hipertensivi

La subiecții martor, perfuzia de BQ-123 nu a modificat semnificativ FBF față de valoarea inițială (P= 0,16). La pacienții hipertensivi, în schimb, administrarea BQ-123 a dus la un răspuns vasodilatator semnificativ (P

figura 1. Graficul arată răspunsurile FBF la BQ-123 (100 nmol/min) la subiecți normotensivi și pacienți hipertensivi. Valorile reprezintă media ± SEM. Valoarea probabilității se referă la comparația dintre cele două grupuri din modificările FBF față de valoarea inițială în timpul blocării selective a ETA prin ANOVA cu 2 căi.

În timpul administrării BQ-123, a fost observată o creștere semnificativă a FBF față de valoarea inițială atât la subiecții obezi (n = 11), cât și la cei supraponderali (n = 7), în timp ce nu au fost observate modificări semnificative la subiecții hipertensivi slabi (n = 9) 2, panoul din stânga). În consecință, FBF în timpul BQ-123 a fost semnificativ diferit între aceste 3 grupuri (P 0,05), în timp ce a fost semnificativ mai mare atât la subiecții supraponderali, cât și la cei obezi atunci când fiecare a fost comparat cu cel al subiecților hipertensivi slabi (ambii P

Figura 2. Barele prezintă răspunsuri FBF la BQ-123 în funcție de IMC la subiecții normotensivi (panoul din dreapta) și pacienții hipertensivi (panoul din stânga). Valorile (fiecare este în medie de 6 măsurători efectuate la fiecare 10 minute în timpul perfuziei cu medicament) reprezintă media ± SEM. Valorile probabilității se referă la modificări ale FBF față de valoarea inițială în timpul blocării selective a ETA prin ANOVA cu o singură direcție pentru măsuri repetate.

La pacienții hipertensivi, s-a observat o corelație semnificativă între IMC și efectul vasodilatator al BQ-123 (Figura 3, panoul din stânga). În schimb, nu a fost observată nicio corelație semnificativă între IMC și răspunsul la BQ-123 la subiecții normotensivi (Figura 3, panoul din dreapta).

Figura 3. Scatterplots arată corelații între IMC și răspunsurile vasculare la BQ-123 la subiecții normotensivi (panoul din dreapta) și pacienții hipertensivi (panoul din stânga). Valorile probabilității se referă la semnificația corelațiilor prin analiza de regresie liniară.

Răspunsuri vasculare la endotelina-1 la subiecți obezi normotensivi și hipertensivi

ET-1 a provocat un răspuns vasoconstrictor semnificativ la subiecții obezi normotensivi și hipertensivi (ambii P

Figura 4. Graficul arată răspunsurile FBF la ET-1 (5 pmol/min) la subiecți obezi normotensivi și obezi hipertensivi. Valorile reprezintă media ± SEM. Valoarea probabilității se referă la diferența dintre cele două grupuri în răspunsul FBF la ET-1 prin ANOVA cu 2 căi.

Discuţie

Principala constatare a prezentului studiu este că blocarea receptorilor ETA are ca rezultat o vasodilatație semnificativă la supraponderali și obezi, dar nu la subiecții hipertensivi slabi; în schimb, nu determină nicio schimbare hemodinamică semnificativă la subiecții de control normotensiv, indiferent de masa lor corporală. În studiul nostru, vasodilatația indusă de BQ-123 a fost semnificativ legată de IMC la subiecții hipertensivi, dar nu la subiecții martor, indicând astfel o creștere selectivă a tonusului vasoconstrictor dependent de ETA la pacienții hipertensivi cu masă corporală crescută.

Diferite mecanisme pot explica potențialul vasoconstricției dependente de ETA la pacienții hipertensivi cu masa corporală crescută, cum ar fi disponibilitatea crescută a ET-1 la nivelul receptorului ETA sau susceptibilitatea crescută a vaselor de sânge la efectele vasoconstrictoare ale ET-1. Pentru a defini mai bine mecanismul care stă la baza acestei anomalii, am comparat reacția vasculară cu administrarea de ET-1 exogen la subiecții obezi normotensivi și hipertensivi. Rezultatele noastre indică faptul că efectul vasoconstrictor al ET-1 la obezitate este independent de nivelurile tensiunii arteriale, deoarece răspunsul vascular la ET-1 exogen a fost similar la subiecții obezi normotensivi și hipertensivi. Această constatare argumentează împotriva posibilității de îmbunătățire a reactivității vasculare la ET-1 indusă de modificările structurale prezente în mod obișnuit în vasele hipertensive și sugerează că o producție crescută de ET-1 este mecanismul cel mai probabil pentru a explica această anomalie. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că metodologia noastră nu permite evaluarea directă a nivelurilor vasculare ale ET-1 și, prin urmare, nu este posibilă cuantificarea magnitudinii supraproducției ET-1 la acești pacienți.

Perspective

Mai multe linii de raționament sugerează un rol potențial al sistemului ET-1 activat în fiziopatologia complicațiilor hipertensiunii legate de obezitate. De exemplu, proprietățile aterogene ale ET-1 25 pot juca un rol în dezvoltarea bolii vasculare aterosclerotice la subiecții hipertensivi obezi. În mod similar, ET-1 poate fi implicat în alte complicații ale hipertensiunii arteriale la obezitate, cum ar fi remodelarea cardiacă și insuficiența cardiacă 26 sau afectarea renală. Prin urmare, rezultatele acestui studiu pot avea implicații clinice importante. Demonstrația noastră că tonusul vasoconstrictor dependent de ET-1 este îmbunătățit selectiv în vasele de sânge ale pacienților hipertensivi cu masă corporală crescută nu numai că susține noțiunea implicării acestei peptide în fiziopatologia creșterii tensiunii arteriale la acești pacienți, dar sugerează, de asemenea, că vizarea Sistemul ET-1 ar putea fi potențial benefic în prevenirea sau tratarea hipertensiunii și a complicațiilor sale la obezitate.

Această activitate a fost susținută parțial de o subvenție MIUR COFIN 2002 acordată doctorului Cardillo.