Claire Harrison, MD

Consultant hematolog și director adjunct
Spitalul Guy’s și St Thomas ’
Londra, Regatul Unit

inițiat

H&O Care sunt caracteristicile mielofibrozei?

CH Caracteristicile cardinale ale mielofibrozei cancerului de sânge sunt splenomegalie, fibroză în măduvă și fie proliferarea mieloidă, fie epuizarea mieloidă (Tabel). Mielofibroza reduce speranța de viață, precum și calitatea vieții. Este, în general, o boală a pacienților în vârstă. Mielofibroza se poate manifesta ca o tulburare primară și se poate dezvolta și după o tulburare mieloproliferativă cronică antecedentă, cum ar fi trombocitemia esențială sau policitemia vera.

O multitudine de simptome sunt asociate cu mielofibroza. Pacienții pot dezvolta toate simptomele așteptate cu insuficiența măduvei osoase, cum ar fi oboseala, sângerarea și riscul de infecție. Există, de asemenea, alte simptome care sunt mai specifice bolii. Simptomele legate de splina mărită includ dureri abdominale, sațietate timpurie și tulburări intestinale. Simptomele legate de modificările citokinelor sau vâscozitatea includ oboseala, durerea osoasă și pruritul, care este foarte frecvent.

Ca principiu general, simptomele devin mai răspândite și severe pe măsură ce boala progresează. Cu toate acestea, pacienții pot dezvolta oricare dintre aceste simptome în orice stadiu al bolii lor. Nu toate simptomele sunt prognostice. Există pacienți care au o boală în stadiu incipient din punct de vedere clinic, dar au o povară foarte severă a simptomelor bolii. De exemplu, un pacient cu boală cu risc scăzut poate experimenta prurit teribil timp de câteva ore pe zi sau poate fi foarte obosit și incapabil să lucreze.

H&O Cât timp trăiesc pacienții după un diagnostic de mielofibroză?

CH Speranța medie de viață este cuprinsă între 5 și 6 ani. Probabil că s-a îmbunătățit recent odată cu înțelegerea noastră despre patogeneza moleculară a mielofibrozei, dezvoltarea terapiilor țintite care permit inhibarea Janus kinazei (JAK) și utilizarea mai adecvată a transplantului de măduvă osoasă.

H&O Ce se știe despre mutațiile genetice la acești pacienți?

CH Dovezi din ce în ce mai mari arată că, la nivel biologic, boala se caracterizează prin anomalii ale traductorului de semnal JAK/activator de semnalizare a transcripției (STAT). La mulți pacienți, mielofibroza este determinată de mutații ale JAK2 sau exonul 9 al calreticulinei (CALR) gena.

Descoperirea seminală cu privire la mutațiile genetice în mielofibroză a avut loc în urmă cu aproximativ 10 ani, la laboratorul doctorului William Vainchenker, dr. JAK2 V617F mutația, care duce la activarea constitutivă a JAK2, sa dovedit a fi centrală în cascada de semnalizare. De atunci, au fost identificate și alte mutații. O serie de mutații au fost observate în domeniul transmembranar al virusului leucemiei mieloproliferative (MPL) gena, care este receptorul trombopoietinei. O descoperire mai recentă a identificat mutații care afectează CALR genă. Aceste mutații în JAK2, MPL, și CALR sunt cunoscute sub numele de mutații ale driverului fenotipic.

Aproximativ 10% până la 20% dintre pacienți rămân negativi pentru aceste 3 mutații. Împrumutând un termen de la cancerul de sân, îi numim pe acești pacienți „triplu-negativi”. Din ce în ce mai mult, începem să înțelegem mai multe despre mutațiile din alte părți ale genomului care ar putea fi importante din punct de vedere prognostic. De asemenea, începem să apreciem cum să aplicăm aceste descoperiri clinic.

În prezent, starea mutației genetice nu are impact asupra monitorizării sau gestionării bolii. Se pare că testează alte mutații genetice (de exemplu, piepteni sexuali suplimentari precum 1, regulator transcripțional [ASXL1]) poate fi utilizat pentru a îmbunătăți ușor stratificarea prognostică.

H&O Care sunt componentele monitorizării bolii?

CH Componentele cheie ale monitorizării bolii sunt individualizate pentru fiecare pacient, în funcție de caracteristicile bolii și de severitate. La un capăt al spectrului, s-ar putea să văd un pacient o dată sau de două ori pe an, când fac o hemogramă, fac o examinare fizică și vizionez filmul de sânge. La celălalt capăt al spectrului, s-ar putea să văd un pacient în fiecare săptămână pentru a-și ajusta terapia, pentru a administra o transfuzie și pentru a rafina managementul după cum este necesar.

În prezent, mielofibroza diferă de leucemia mieloidă cronică prin faptul că pacienții nu sunt monitorizați prin evaluarea în serie a mutațiilor genetice sau a sarcinilor mutaționale. Cu toate acestea, în viitor, această strategie poate fi utilizată.

H&O Ce instrumente de prognostic sunt utilizate pentru stratificarea riscului la pacienții cu mielofibroză?

CH Sunt disponibile mai multe sisteme de scor prognostic. Cel mai frecvent este probabil Sistemul internațional de notare a prognosticului, care a fost introdus în 2009. Nucleul sistemelor de notare constă în 5 trăsături clinice principale: vârsta pacientului (65 de ani sau mai puțin față de 65 de ani); prezența sau absența anemiei; leucocitoză, în special numărul de alb mai mare de 25 × 10 9/L; și prezența exploziilor circulante care depășesc 1%. De asemenea, evaluăm prezența simptomelor specifice, în special febră, dureri osoase și transpirații nocturne. Alte considerații includ transfuzii de eritrocite, trombocitopenie și anomalii citogenetice specifice. Acest sistem de notare a fost modificat în timp. Dynamic International Prognostic Scoring System Plus încorporează informații de prognostic extrase din cariotip, număr de trombocite și stare de transfuzie. Mai recent, pe măsură ce înțelegerea noastră evoluează, am început să luăm în considerare diferite mutații și gene, cum ar fi ASXL1.

Acești factori sunt utilizați pentru a împărți pacienții în 4 grupuri de risc: scăzut, intermediar 1, intermediar 2 și ridicat. Pacienții tind să fie răspândiți uniform între aceste grupuri de prognostic.

Este dificil să se aplice cu precizie criteriile de prognostic la pacienții cu mielofibroză care rezultă din trombocitemie esențială sau policitemie vera și este necesară prudență atunci când se face acest lucru. Aceste criterii nu au fost validate la această populație de pacienți.

H&O Care sunt obiectivele tratamentului pentru pacienții cu mielofibroză?

CH Obiectivele tratamentului sunt individualizate pentru pacient. Din păcate, în majoritatea cazurilor, vindecarea nu este scopul. În prezent, singura terapie curativă este transplantul de măduvă osoasă, care se aplică unui număr mic de pacienți. La majoritatea pacienților cu mielofibroză, transplantul de măduvă osoasă este contraindicat din cauza bolii cauzate de boală sau a comorbidităților. Sistemele de evaluare prognostică sunt utilizate pentru a evalua dacă transplantul este o opțiune.

Indiferent dacă obiectivul este vindecarea, încercăm să identificăm fațetele individuale ale bolii care sunt cele mai importante pentru pacient. Deoarece boala este variabilă în fenotipul ei, aceste probleme pot fi foarte diferite. Exemplele includ pruritul, pierderea în greutate, durerea splinei și anemia.

H&O Care este abordarea curentă a tratamentului pentru pacienții cu mielofibroză?

CH Primul pas este să ne asigurăm că diagnosticul este corect, ceea ce va implica corelarea caracteristicilor clinice, de laborator și moleculare. Mai multe alte afecțiuni pot imita mielofibroza - exemple fiind sindromul mielodisplazic cu fibroză și leucemie mieloidă cronică.

Odată constatat un diagnostic precis, este necesar să se evalueze simptomele pacientului, să se evalueze prognosticul și să se analizeze dacă transplantul de măduvă osoasă, fie în prezent, fie în viitor, ar putea fi o opțiune. Apoi ne uităm la aspectele individuale ale unei boli care necesită tratament. De exemplu, un pacient cu o sarcină severă a simptomelor și splenomegalie ar putea fi un candidat pentru inhibarea JAK. Dacă anemia este caracteristica predominantă, atunci ar trebui tratată. Multe dintre tratamentele actuale abordează doar 1 sau 2 aspecte ale bolii, iar terapia combinată este deseori necesară.

Există, de asemenea, considerente economice. În Regatul Unit, noile terapii, cum ar fi inhibitorii JAK, sunt rambursate numai pacienților care se încadrează în grupuri prognostice specifice.

H&O Ce terapii noi sunt disponibile pentru mielofibroză?

CH Ruxolitinib (Jakafi, Incyte) este un inhibitor JAK1/JAK2 aprobat în 2011 pentru pacienții cu mielofibroză cu risc mediu și ridicat. În 2010, un studiu de fază 1/2 a arătat că ruxolitinibul a produs reduceri semnificative ale dimensiunii splinei destul de masive pe care o au unii dintre acești pacienți. Ruxolitinib a fost, de asemenea, asociat cu creșterea în greutate și reducerea simptomelor debilitante. A fost relativ bine tolerat, principalele toxicități fiind anemia și trombocitopenia.

Aceste date au condus la studii de fază 3. Cele mai importante sunt cunoscute sub numele de studii COMFORT (Studiu controlat asupra mielofibrozei cu terapie cu inhibitori orali JAK), care au înrolat pacienți cu mielofibroză cu risc intermediar 2 sau cu risc ridicat. Pacienții au avut splina mărită și un număr sanguin adecvat. COMFORT-I a fost efectuat în America de Nord și Australia și a comparat ruxolitinib versus placebo. Studiul deschis COMFORT-II a fost efectuat în Europa și a comparat ruxolitinibul vs terapiile standard, care au fost o serie de tratamente diferite.

Atât în ​​COMFORT-I cât și în COMFORT-II, obiectivul principal a fost o reducere a volumului splinei cu 35% sau mai mult, după cum se judecă prin revizuirea centrală, oarbă, a unei scanări de imagistică prin rezonanță magnetică sau, la unii pacienți, a unei tomografii computerizate. (O scădere cu 35% a volumului splinei echivalează cu o reducere cu aproximativ 50% a lungimii palpabile a splinei.) Alte obiective includ controlul simptomelor, supraviețuirea și toxicitatea. Ambele studii au demonstrat un rezultat pozitiv extrem de semnificativ în favoarea ruxolitinibului. Cele mai bune terapii disponibile au fost puțin mai bune decât placebo. S-a demonstrat că ruxolitinibul are beneficii semnificative în reducerea dimensiunii splinei cu cel puțin 35% și a îmbunătățit semnificativ simptomele. A existat o oarecare toxicitate hematologică, care a fost gestionată prin modificarea dozei.

Cele mai recente actualizări din aceste studii, cu 5 ani de urmărire, au fost prezentate recent. Au arătat răspunsuri durabile ale splinei. Obiectivul primar a fost menținut pentru o mediană de 3 ani. Mulți pacienți au avut încă răspunsuri durabile la 5 ani.

H&O Ruxolitinibul pare să aibă impact asupra măduvei osoase?

CH Scopul principal al tratamentului cu ruxolitinib este reducerea dimensiunii splinei și a simptomelor pacientului. Există dovezi din ce în ce mai mari că pacienții trăiesc mai mult atunci când sunt tratați cu ruxolitinib. Unele rapoarte de caz, precum și propria mea experiență clinică, sugerează că unii pacienți ar putea avea răspunsuri izbitoare în măduva osoasă. Cu toate acestea, în nici un caz, toți pacienții nu vor experimenta o modificare a măduvei osoase. Monitorizarea măduvei osoase nu este de obicei o componentă a monitorizării tratamentului cu ruxolitinib. Este necesar să aflați mai multe despre modul în care ruxolitinibul ar putea afecta stroma măduvei osoase și de ce afectează diferiți pacienți în moduri diferite.

H&O Mutațiile genetice par să aibă un impact asupra răspunsului la tratament la ruxolitinib?

CH Având în vedere că ruxolitinib este un inhibitor JAK1/JAK2, s-ar putea aștepta ca numai pacienții cu JAK mutația ar răspunde la tratament. Studiile arată, totuși, că pacienții răspund indiferent de mutația lor fenotipică a conducătorului auto; niciun grup anume nu răspunde mai bine sau mai rău. Mutații în alte gene, cum ar fi amplificatorul subunității complexului 2 policombustiv zeste 2 (EZH2), ASXL1, și izocitrat dehidrogenază 1 și 2 (IDH1/2), ar putea avea un impact. Un studiu recent realizat de MD Anderson, care a evaluat utilizarea ruxolitinibului la pacienții cu mielofibroză, a constatat că numărul mutațiilor genetice corespundea unui rezultat mai rău. Pacienții cu 3 sau mai multe mutații au avut de 9 ori mai puține șanse de a avea un răspuns al splinei (o reducere de ≥ 50% a dimensiunii splinei palpabile) decât cei cu 2 sau mai puține mutații. La pacienții cu 3 sau mai multe mutații, timpul până la întreruperea tratamentului și supraviețuirea generală au fost mai scurte comparativ cu pacienții care au avut mai puține mutații.

H&O Care este relevanța sarcinii alelei JAK2 V617F?

CH Dacă se face o paralelă între neoplasmele mieloproliferative și leucemia mieloidă cronică, s-ar putea aștepta ca JAK2 sarcina alelelor ar fi importantă în mielofibroză. Cu toate acestea, nu știm încă importanța JAK2 sarcina alelelor în monitorizarea bolii. Practica standard nu include de obicei monitorizarea acestui aspect. Singurul cadru în care o astfel de monitorizare poate fi utilă este după un transplant de măduvă osoasă, când servește ca test extrem de sensibil al bolii reziduale minime. În practica mea clinică, aceasta este singura setare în care efectuez monitorizarea în serie a JAK2 povara alelei.

H&O Datele sugerează că pacienții ar putea beneficia de un tratament mai timpuriu?

CH Nu există dovezi că pacienții cu boală cu risc scăzut beneficiază de o intervenție anterioară cu un tratament specific. Pentru pacienții cu boală intermediară-2 și cu risc crescut, datele din studiile COMFORT sugerează că tratamentul mai timpuriu cu ruxolitinib ar putea fi benefic. Datele de 5 ani de la COMFORT-I au arătat că supraviețuirea a fost redusă la pacienții care au primit placebo mai întâi și apoi au trecut peste 40 de săptămâni, în comparație cu cei care au primit ruxolitinib mai devreme. Aceasta este o dovadă puternică că ar trebui să luăm în considerare utilizarea unor terapii precum ruxolitinib mai devreme în cursul bolii. Cu toate acestea, va fi necesar un studiu specific pentru a evalua tratamentul la pacienții cu boală anterioară.

H&O Cum ar putea evolua acest domeniu?

CH Mielofibroza este un domeniu în creștere rapidă, cu date noi care apar tot timpul. Există un interes crescând pentru inhibitorii JAK și pentru terapiile care vizează alte fațete ale bolii. Agenții promițătoare includ inhibitorul telomerazei imetelstat și analogul pentraxin PRM-151. Aspectele moleculare pot fi utilizate pentru a furniza mai precis un prognostic. Datele pe cinci ani din studiile de fază 3 sunt, de asemenea, valoroase și pot informa selecția tratamentului. O descoperire importantă la pacienții cu boală triplu-negativă este că aceștia prezintă alte mutații JAK sau MPL, confirmând importanța centrală a JAK2 în patogeneza acestor condiții.

Dezvăluire

Dr. Harrison a primit onorarii pentru vorbirea și calitatea de membru al consiliului consultativ de la Shire, Novartis, Sanofi, Gilead, S * Bio, YM BioSciences și CTI BioPharma. A primit finanțare pentru cercetare de la Novartis.

Lecturi sugerate

Cervantes F, Dupriez B, Pereira A și colab. Noul sistem de notare a prognosticului pentru mielofibroza primară bazat pe un studiu al Grupului internațional de lucru pentru cercetarea și tratamentul mielofibrozei. Sânge. 2009; 113 (13): 2895-2901.

Gangat N, Caramazza D, Vaidya R și colab. DIPSS plus: un sistem internațional de scor pronostic internațional rafinat pentru mielofibroză primară care încorporează informații de prognostic din cariotip, număr de trombocite și stare de transfuzie. J Clin Oncol. 2011; 29 (4): 392-397.

Harrison C, Kiladjian JJ, Al-Ali HK și colab. Inhibarea JAK cu ruxolitinib versus cea mai bună terapie disponibilă pentru mielofibroză. N Engl J Med. 2012; 366 (9): 787-798.

Harrison CN, Vannucchi AM, Kiladjian JJ și colab; Investigatorii COMFORT-II. Rezultatele pe termen lung din COMFORT-II, un studiu de fază 3 al ruxolitinibului versus cea mai bună terapie disponibilă pentru mielofibroză. Leucemie. 2016; 30 (8): 1701-1707.

Mesa RA, Gottlieb J, Gupta V și colab. Efectul terapiei cu ruxolitinib asupra simptomelor legate de mielofibroză și a altor rezultate raportate de pacient în COMFORT-I: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. J Clin Oncol. 2013; 31 (10): 1285-1292.

Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM și colab. Un model de prognostic dinamic pentru a prezice supraviețuirea în mielofibroza primară: un studiu realizat de IWG-MRT (Grupul internațional de lucru pentru cercetarea și tratamentul neoplasmelor mieloproliferative). Sânge. 2010; 115 (9): 1703-1708.

Patel KP, Newberry KJ, Luthra R și colab. Corelația profilului mutației și a răspunsului la pacienții cu mielofibroză tratați cu ruxolitinib. Sânge. 2015; 126 (6): 790-797.

Tefferi A, Lasho TL, Begna KH și colab. Un studiu pilot al inhibitorului telomerazei imetelstat pentru mielofibroză. N Engl J Med. 2015; 373 (10): 908-919.

Tefferi A, Vardiman JW. Clasificarea și diagnosticarea neoplasmelor mieloproliferative: criteriile Organizației Mondiale a Sănătății din 2008 și algoritmi de diagnostic la punctul de îngrijire. Leucemie. 2008; 22 (1): 14-22.

Vainchenker W, Delhommeau F, Constantinescu SN, Bernard OA. Noi mutații și patogenia neoplasmelor mieloproliferative. Sânge. 2011; 118 (7): 1723-1735.

Verstovsek S, Kantarjian H, Mesa RA și colab. Siguranța și eficacitatea INCB018424, un inhibitor JAK1 și JAK2, în mielofibroză. N Engl J Med. 2010; 363 (12): 1117-1127.

Verstovsek S, Mesa R, Gottlieb J, și colab. Rezultatele pe termen lung ale terapiei cu ruxolitinib la pacienții cu mielofibroză: analiza finală de 5 ani a eficacității și siguranței din COMFORT-I. Prezentat la: Congresul Asociației Europene a Hematologiei din 2016; 9-12 iunie 2016; Copenhaga, Danemarca. Rezumat S452.