Nicola Principi

1 Universitatea din Milano, Milano, Italia

aspecte

Giada Maria Di Pietro

1 Universitatea din Milano, Milano, Italia

Susanna Esposito

2 Clinica de pediatrie, Departamentul de Științe Chirurgicale și Biomedice, Universitatea din Perugia, Piazza Menghini 1, 06129 Perugia, Italia

Date asociate

Datele și materialele utilizate sunt incluse în revizuire.

Abstract

fundal

Displazia bronhopulmonară (BPD) este rezultatul unui proces complex în care mai mulți factori prenatali și/sau postnatali interferează cu dezvoltarea tractului respirator inferior, ducând la o boală severă, pe tot parcursul vieții. În această revizuire, sunt discutate ceea ce se știe în prezent cu privire la patogeneza BPD, impactul acesteia asupra morbidității și mortalității pulmonare pe termen lung și strategiilor preventive și terapeutice disponibile.

Corpul principal

Displazia bronhopulmonară este asociată cu insuficiență pulmonară persistentă mai târziu în viață, având un impact semnificativ asupra serviciilor de sănătate, deoarece subiecții cu BPD au, în majoritatea cazurilor, boli respiratorii frecvente și reduceri ale calității vieții și ale speranței de viață. Prematuritatea în sine este asociată cu un risc crescut de probleme pulmonare pe termen lung. Cu toate acestea, la copiii cu BPD, afectarea structurilor și funcției pulmonare este chiar mai mare, deși caracterizarea rezultatelor pe termen lung ale BPD este dificilă, deoarece adulții disponibili în prezent pentru studiu au primit tratament depășit. Măsurile preventive prenatale și postnatale sunt extrem de importante pentru a reduce riscul de BPD.

Concluzie

Displazia bronhopulmonară este o afecțiune respiratorie care apare în prezent la nou-născuții prematuri și poate duce la probleme respiratorii cronice. Deși cunoștințele despre patogeneza BPD au crescut semnificativ în ultimii ani, nu toate mecanismele care duc la leziuni pulmonare sunt complet înțelese, ceea ce explică de ce abordările terapeutice care sunt teoretic eficiente au fost doar parțial satisfăcătoare sau inutile și, în unele cazuri, potențial negative . Cu toate acestea, prevenirea prematurității, utilizarea sistematică a măsurilor de ventilare neagresive, evitarea expunerii suprafiziologice de oxigen și administrarea de surfactant, cofeină și vitamina A pot reduce semnificativ riscul dezvoltării BPD. Terapia celulară este cea mai fascinantă măsură nouă de abordare a leziunilor pulmonare datorate BPD. Este de dorit ca studiile în curs să dea rezultate pozitive pentru a rezolva definitiv o problemă clinică, socială și economică majoră.

fundal

Nașterea prematură a fost asociată cu un risc crescut de apariție a unor probleme clinice severe timpurii și târzii, inclusiv o sănătate precară a adulților. Complicațiile sunt foarte frecvente în extrem de prematuri (EPT; adică este necesar 30% oxigen. Necesitatea de CPAP nazal sau de ventilație mecanică susține în continuare definiția BPD severă [33].

Cu toate acestea, chiar și această clasificare nu poate fi considerată pe deplin satisfăcătoare, deoarece are în vedere doar cele mai simple aspecte terapeutice și nu multiplicitatea măsurilor utilizate în prezent în unitățile de terapie intensivă neonatală. Mai mult decât atât, se pare probabil că riscul apariției unei disfuncții pulmonare pe termen lung ar putea fi prezis mai precis dacă s-ar lua în considerare problemele circulatorii care urmează nașterii premature. După cum demonstrează Day și Ryan [34], boala vasculară subclinică ar putea juca un rol în influențarea dezvoltării pulmonare, iar atât factorii prenatali, cât și cei postnatali ar putea influența diferit angiogeneza. Cunoașterea sporită a acestor aspecte ale dezvoltării pulmonare ar putea duce la identificarea unui număr de biomarkeri capabili să indice gradul de deteriorare și riscul unor probleme respiratorii ulterioare. Susținerea acestei ipoteze este dovada că prematuritatea este asociată cu suprimarea factorului de creștere endotelial vascular și inducerea angiopoietinei 2 [35-37]. Mai mult, prematuritatea și ventilația mecanică au fost strict corelate cu reglarea angiogenezei prin activitatea endoglinului și a matricei metaloproteinazei 9 [38, 39].

În ceea ce privește frecvența, diferitele definiții utilizate pentru identificarea BPD fac dificilă evaluarea incidenței reale a afecțiunii și compararea variațiilor în timp. Cu toate acestea, mai multe studii au sugerat că, odată cu creșterea ratei de supraviețuire a EPT și VPT, incidența copiilor cu BPD a rămas destul de similară cu cea calculată inițial, deși mortalitatea a scăzut datorită măsurilor profilactice și terapeutice îmbunătățite disponibile în prezent. Evaluările recente din SUA au indicat că BPD se dezvoltă în aproximativ 10% din VPT și în 40% din EPT atunci când este nevoie de oxigen la 36 de săptămâni de vârstă postmenstruală (adică timpul scurs între prima zi a ultimei perioade menstruale și naștere) plus timpul scurs după naștere) este considerat a identifica BPD [38], indicând faptul că, în SUA în fiecare an, sunt diagnosticate aproximativ 5000-10.000 de cazuri noi de boală. În Europa, s-a constatat că 10-20% din toți copiii născuți între 23 și 31 de săptămâni de vârstă postmenstruală au dezvoltat BPD [40, 41].

Rezultatele pe termen lung ale displaziei bronhopulmonare (BPD)

Prematuritatea în sine este asociată cu un risc crescut de probleme pulmonare pe termen lung. Cu toate acestea, la copiii cu BPD, afectarea structurilor și funcției pulmonare este și mai mare, deși caracterizarea rezultatelor pe termen lung ale BPD este dificilă, deoarece adulții disponibili în prezent pentru studiu au primit tratament depășit.

Persistența modificărilor structurale pulmonare

Studiile privind modificările anatomice persistente la subiecții cu BPD nouă au fost puține. Mai mult, în comparație cu studiile efectuate la subiecți cu BPD vechi, au inclus subiecți mai tineri. Cu toate acestea, concluziile au fost destul de similare, arătând clar că, în ciuda progreselor în îngrijirea neonatală, leziunile pulmonare persistente au rămas foarte frecvente. Mahut și colab. a raportat rezultatele HRCT la 41 de sugari cu greutate foarte mică la naștere cu BPD nou cu vârsta cuprinsă între 10 și 20 de luni [46]. În ciuda progreselor în îngrijirea neonatală, multe descoperiri CT la sugarii cu BPD au fost similare cu cele observate în era pre-surfactant și au fost încă asociate cu duratele de oxigen suplimentar și ventilație mecanică. Toate scanările CT au fost anormale, cu opacități subpleurale liniare și triunghiulare și zone hiperlucente observate pe marea majoritate a scanărilor.

Persistența anomaliilor funcționale ale tractului respirator inferior

Împreună cu modificările structurale persistente, BPD poate fi asociată cu modificări funcționale semnificative ale tractului respirator inferior. Această asociere a fost prezentată la sugarii mai mici, la copiii de vârstă școlară, la adolescenți și la adulți, arătând în mod clar că leziunile pulmonare intrauterine și neonatale pot persista și se pot agrava până la maturitate. Insuficiența respiratorie a fost găsită ca o consecință atât a BPD vechi, cât și a celei noi. Comparațiile între studii sunt dificile din cauza diferitelor criterii utilizate pentru a defini BPD și, printre studiile numai pentru BPD vechi sau noi, din cauza variațiilor în designul studiului, vârsta pacienților înscriși și punctele finale ale studiului utilizate pentru măsurarea rezultatelor pulmonare. Cu toate acestea, în majoritatea cazurilor, s-a arătat un impact semnificativ al BPD. În ceea ce privește BPD vechi, Hakulinen și colab. au examinat 42 de copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani, dintre care 10 aveau antecedente de BPD, 19 primiseră tratament respirator neonatal, dar nu aveau antecedente de BPD, iar 13 nu aveau probleme respiratorii neonatale severe [47].

Copiii cu BPD au avut o conductanță specifică a căilor respiratorii semnificativ mai mici și volume reziduale mai mari decât grupul de control pe termen lung, deși nu au existat diferențe semnificative în măsurătorile spirometrice. În schimb, variabilele funcției pulmonare la copiii născuți prematur care nu au primit tratament cu ventilator nu au diferit de cele din grupul de control pe termen lung. Northway și colab. comparat într-un studiu caz-control funcția pulmonară a 52 de adolescenți și adulți tineri născuți prematur (26 cu BPD) cu cea a 53 de martori sănătoși născuți la termen [48]. Autorii au raportat că 68% dintre subiecții cu BPD au avut probleme cu căile respiratorii [capacitate vitală forțată mai mică (FVC), volum expirator forțat mai mic în 1 s (FEV1) și flux expirator forțat mai mic între 25 și 75% din capacitatea vitală (FEF25% - 75%) decât persoanele incluse în grupul prematur fără BPD și controale la termen. Mai mult, 24% dintre subiecții cu BPD vechi au avut obstrucție fixă ​​a căilor respiratorii și 52% au avut boală reactivă a căilor respiratorii, după cum indică răspunsurile lor la administrarea de metacolină sau un bronhodilatator.

Funcția pulmonară compromisă a fost, de asemenea, demonstrată la copiii mai mari, deși evaluarea rolului BPD în modificările condiționării este dificil de stabilit. O meta-analiză a 59 de studii a raportat că procentul de FEV1% a fost redus la supraviețuitorii născuți prematur, chiar și atunci când nu au dezvoltat BPD [53]. Cu toate acestea, Hacking și colab. a comparat funcția respiratorie la 8 ani în 201 cu greutate extrem de mică la naștere (ELBW)/EPT și 199 cu greutate normală la naștere selectată aleatoriu/controale pe termen complet [54]. FEV1 și FEF25-75% s-au dovedit a fi semnificativ mai mici la pacienți decât la martori. Cu toate acestea, în cadrul cohortei ELBW/EPT, copiii care au avut BPD în perioada nou-născut au avut reduceri semnificative atât în ​​FEV1 (- 0,76 deviație standard [SD]), cât și în FEF25-75% (- 0,58 SD), comparativ cu cei care nu au au BPD.

Probleme clinice

Reingresarea spitalului

BPD este un factor de risc pentru re-spitalizare. Mai multe studii au raportat că sugarii prematuri sunt re-spitalizați mai frecvent decât sugarii la termen. Cu toate acestea, prevalența re-spitalizării este chiar mai mare la cei cu BPD. Lamarche-Vadel și colab. a estimat rata de re spitalizare a 376 de pacienți cu EPT în primele 9 luni de la externare și a constatat că 47,3% au fost readmise cel puțin o dată în 55% din cazuri pentru tulburări respiratorii [55]. Cu toate acestea, rata de re-spitalizare a fost mai mare la copiii care au avut BPD (OR 2,2; IC 95% 1,3-3,7).

Ralser și colab. a raportat rata de readmisie a 377 de copii născuți înainte de 32 de săptămâni de vârstă gestațională și a constatat că 151 dintre ei (40,1%) în primul și 93 dintre ei (24,7%) în al doilea an de viață au fost spitalizați [56]. Tulburările respiratorii au reprezentat 42,1 și 47,4% din totalul readmisiunilor, în primul și al doilea an de viață. BPD a fost o condiție de risc relevantă pentru readmisie în ambii ani ai perioadei de studiu. Greenough și colab. a efectuat un studiu la 235 sugari cu vârsta gestațională medie de 27 de săptămâni [57]. Ei au demonstrat că, în ciuda utilizării de rutină a steroizilor prenatali și a surfactantului postnatal, pacienții cu BPD, în special cei care au primit tratament cu oxigen la domiciliu, au prezentat rate ridicate de re-spitalizare după externarea din unitatea de îngrijire neonatală (mediană de 2 noi intrări pe pacient).

Riscul de infecții ale tractului respirator și simptome asemănătoare astmului

În ceea ce privește semnele și simptomele asmatice, s-a raportat că copiii cu EPT la vârsta de 11 ani au suferit astm evident clinic în 25% din cazuri și au avut spirometrie anormală în peste 50%. Cu toate acestea, în ciuda caracteristicilor clinice similare, astmul alergic și astmul după BPD sunt diferite. Pacienții cu astm alergic au o prevalență crescută a atopiei, inflamației eozinofile și niveluri ridicate de oxid azotic expirat. Copiii cu BPD au inflamație a căilor respiratorii neutrofile și valori mai scăzute ale oxidului nitric expirat și ale temperaturii respirației expirate [60]. Obstrucția căilor respiratorii este inversată doar parțial de beta2-agoniști, răspunsul la corticosteroizi inhalatori este mai slab, iar exacerbările acute sunt mai puține, deoarece pacienții cu BPD suferă de îngustare fixă ​​a căilor respiratorii, după cum reiese din studiile HRTC [61-63].

Copiii cu BPD ar putea fi intoleranți la exerciții fizice din cauza funcției bronșice anormale. Karila și colab. a raportat că copiii cu BPD examinați la vârsta de 7-14 ani aveau limitări ventilatorii la exerciții, cu o utilizare mai mare a rezervelor ventilatorii (p. 7.20 s-a sugerat pentru a evita volumele maree mari și suprainflația pulmonară. Cu toate acestea, efectele asupra dezvoltării BPD sunt modeste dacă În schimb, încercarea de a utiliza valori mai mari de PaCO2 nu a avut niciun efect pozitiv [73].

Se recomandă reducerea cât mai mult a intubației. Pentru a evita riscul unei ventilații mecanice agresive, s-au adoptat strategii de ventilație respiratorie neinvazivă, inclusiv utilizarea ventilației cu presiune pozitivă neinvazivă (NIPPV), a presiunii nazale continue pozitive a căilor respiratorii (NCPAP) și a canulelor nazale cu flux mare (HFNC). O meta-analiză a 7 studii care compară strategiile de ventilație cu sau fără tub endotraheal la sugari la 3 săptămâni după naștere, nu a fost mai eficientă în BPD, deși ar putea facilita extubarea mai timpurie [87, 88]. Cu toate acestea, în ciuda acestor beneficii, utilizarea de rutină a GCS postnatală în primele zile de viață la copiii cu EPT și VPT rămâne dezbătută deoarece s-a constatat că este asociată cu o serie de evenimente adverse severe, inclusiv hiperglicemie, hipertensiune arterială, cardiomiopatie hipertrofică, retinopatie severă de prematuritate și, în principal, de paralizie cerebrală [87, 88].

Recent, s-a sugerat că, deoarece BPD este asociat în sine cu un risc crescut de probleme de neurodezvoltare, un curs de GCS postnatal poate fi benefic la copiii cu cel mai mare risc de BPD [89]. Doza mică de hidrocortizon (1 mg/kg de hemisuccinat de hidrocortizon pe zi împărțită în două doze timp de 7 zile, urmată de o doză de 0,5 mg/kg/zi timp de 3 zile) administrată copiilor> NCT02381366,> NCT02443961,> NCT01828957). Rezultatele nu au fost încă publicate. Cu toate acestea, rapoartele preliminare ale primului dintre ele [120] sugerează că MSC au fost în general bine tolerate, fără decese precoce sau probleme cardiorespiratorii. Cu toate acestea, un pacient din studiu a murit aproximativ 4 luni mai târziu, ca urmare a hipertensiunii pulmonare și a hipoplaziei pulmonare [121]. Toate aceste constatări indică în mod clar că terapia celulară ar putea fi o măsură atractivă pentru viitor. Cu toate acestea, au fost necesare studii suplimentare pentru a evalua rolul MSC în patogeneza și tratamentul BPD. Care MC trebuie selectate, doza și durata administrării nu sunt definite ca risc de evenimente adverse după administrare. În cele din urmă, producția pe scară largă de MSC pentru transplant este pentru moment o problemă foarte dificil de rezolvat.

Concluzii

BPD este o afecțiune respiratorie care apare în prezent în EPT și VPT și poate duce la probleme respiratorii cronice. Deși cunoștințele despre patogeneza BPD au crescut semnificativ în ultimii ani, nu toate mecanismele care duc la leziuni pulmonare sunt complet înțelese, ceea ce explică de ce abordările terapeutice care sunt teoretic eficiente au fost doar parțial satisfăcătoare sau inutile și, în unele cazuri, potențial negative . Cu toate acestea, prevenirea prematurității, utilizarea sistematică a măsurilor de ventilare neagresive, evitarea expunerii suprafiziologice de oxigen și administrarea de surfactant, cofeină și vitamina A pot reduce semnificativ riscul dezvoltării BPD. Terapia celulară este cea mai fascinantă măsură nouă de abordare a leziunilor pulmonare datorate BPD. Este de dorit ca studiile în curs să dea rezultate pozitive pentru a rezolva definitiv o problemă clinică, socială și economică majoră.

Contribuțiile autorilor

NP a scris prima versiune a manuscrisului; GMDP a participat la colectarea și evaluarea literaturii; ST a dat o contribuție științifică; SE a supravegheat și revizuit critic manuscrisul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Mulțumiri

Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Disponibilitatea datelor și a materialelor

Datele și materialele utilizate sunt incluse în revizuire.

Consimțământul pentru publicare

Aprobarea eticii și consimțământul de participare

Toate studiile menționate în această revizuire au fost aprobate de Comitetul de Etică, iar consimțământul informat scris a fost obținut de către toți participanții.

Finanțarea

Această revizuire a fost susținută de un grant nerestricționat de Asociația Mondială pentru Boli Infecțioase și Tulburări Imunologice (WAidid) și Ministerul Sănătății din Italia (Fundația IRCCS Ca ’Granda Ospedale Maggiore Policlinico 2018 850/02).

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.