Analogii hormonilor tiroidieni sunt dezvoltați și studiați ca terapii potențiale pentru obezitate, hipercolesterolemie, insuficiență cardiacă și alte afecțiuni.

analogul

Termeni asociați:

  • Angiogeneza
  • Hormonul tiroidian
  • Tiratricol
  • Determinarea hormonilor
  • Membrana celulara
  • Insuficienta cardiaca
  • Receptorul hormonului tiroidian
  • Protyrelin
  • Tirotropina

Descărcați în format PDF

Despre această pagină

Insuficiență cardiacă, aport de iod și hormoni tiroidieni

Giorgio Iervasi, Alessandro Pingitore, în Manual cuprinzător de iod, 2009

Administrarea analogilor cu hormoni tiroidieni

În 1992, un analog TH (DITPA) a arătat selectivitate inotropă cardiacă comparabilă cu TH în sine, însoțită de efecte minime asupra ritmului cardiac și a activității metabolice (Pennock și colab., 1992). Administrarea pe termen lung a DITPA stimulează, de asemenea, creșterea arteriolară coronariană fără a induce hipertrofie cardiacă, prin reglarea în sus a factorilor cheie de creștere angiogenă (Wang și colab., 2003). Într-un pilot randomizat DITPA vs. studiu clinic placebo, DITPA a fost administrat la pacienți cu clasa funcțională NYHA II - III timp de 2-4 săptămâni la o doză de 1,87-3,75 μg/kg greutate corporală pe zi. Efectele hemodinamice majore au constat în îmbunătățirea indicelui cardiac și scăderea indicelui de rezistență vasculară sistemică. Mai mult, funcția diastolică a fost ameliorată, după cum este documentat de scăderea timpului de relaxare izovolumetrică, care este un parametru al proprietăților de relaxare cardiacă diastolică (Morkin și colab., 2002).

Un sondaj anual la nivel mondial al noilor date privind reacțiile și interacțiunile adverse la medicamente

Eprotirom

Eprotiromul (KB2115) este un analog al hormonului tiroidian care are o afinitate modest mai mare pentru izoforma β a receptorului de triiodotironină (și mediază acțiunile de scădere a lipidelor ale hormonului tiroidian) comparativ cu afinitatea sa pentru receptorul de triiodotironină α isoformă din inimă.

Studii controlate cu placebo Într-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, asupra eprotiromului, în scăderea concentrațiilor serice de colesterol LDL la pacienții cu hipercolesterolemie care luau deja simvastatină sau atorvastatină, adăugarea de placebo sau eprotirom 25, 50 sau 100 micrograme/zi la tratamentul cu statine timp de 12 săptămâni a dus la reducerea concentrațiilor medii de colesterol LDL cu 7%, 22%, 28% și 32% față de valoarea inițială [4 C]. Au existat reduceri similare ale concentrațiilor de apolipoproteină B, trigliceride și lipoproteine ​​Lp (a). Eprotiromul nu a fost asociat cu efecte adverse asupra inimii sau oaselor. Concentrațiile serice circulante de tirotropină și triiodotironină au fost neschimbate, în timp ce concentrațiile de tiroxină liberă și totală au fost reduse, deși în intervalul de referință.

Acțiunea hormonului tiroidian

ANALOGURI HORMONICE TIROIDE

În timp ce efectele benefice ale hormonilor tiroidieni includ pierderea în greutate, o reducere a colesterolului seric și îmbunătățirea debitului cardiac, excesul de hormon tiroidian este asociat cu efect nedorit asupra oaselor, mușchilor scheletici și inimii. Noi analogi ai hormonilor tiroidieni care încearcă să minimizeze aceste efecte nefavorabile sunt dezvoltate ca terapii potențiale pentru obezitate, hipercolesterolemie și insuficiență cardiacă. 139

Deoarece izoforma TRα predomină în țesuturile cardiace, compușii specifici izoformei TRβ au fost folosiți pentru a evita efectele tahicardice și aritmogene ale excesului de hormon tiroidian. În mai multe modele animale, agonistul TRβ-specific KB-141 a promovat pierderea în greutate și a crescut V o 2 fără a crește ritmul cardiac. Analogii hormonilor tiroidieni, concepuți pentru reducerea colesterolului, au exploatat mai multe mecanisme pentru a realiza o acțiune selectivă în ficat, inclusiv absorbția hepatică de primă trecere, absorbția selectivă a țesuturilor și specificitatea TRβ. Într-un studiu controlat randomizat de fază II recent, un astfel de compus mimetic al hormonului tiroidian conceput pentru absorbția ficatului specific și specificitatea TRβ, KB2115 (3 - [[3,5-dibromo-4- [4-hidroxi-3- (1-metiletil )) -fenoxi] -fenil] -amino] -3-oxopropanoic acid), s-a demonstrat că induce o reducere cu 40% a colesterolului seric pe o perioadă de 2 săptămâni fără efecte detectabile asupra sistemului cardiovascular. 141

Acidul 3,5-Diiodotropropionic (DITPA) este un compus legat de hormonul tiroidian cu afinitate scăzută pentru TR nucleare și efecte modeste asupra activității metabolice. S-a demonstrat că DITPA leagă αVβ3 și activează MAPK. 142 Într-un studiu clinic pilot la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă moderată până la severă (New York Heart Association Clasa II sau III), tratamentul DITPA a fost asociat cu un indice cardiac îmbunătățit, scăderea indicelui de rezistență vasculară sistemică, scăderea timpului de relaxare izovolumetrică și reducerea serului nivelurile de colesterol și trigliceride. 143 Alte studii clinice ale DITPA în insuficiența cardiacă congestivă sunt în curs.

Au fost descriși și alți analogi ai hormonilor tiroidieni care acționează prin căi extranucleare independente de TR. 3-Iodotironamina (T1AM) și tironamina (T0AM) sunt produse secundare naturale ale hormonului tiroidian care nu se leagă TR, dar sunt agoniști ai receptorului asociat aminei (TAAR1) și al receptorului cuplat cu proteina G. 144 O singură injecție de T1AM sau T0AM a indus hipotermie tranzitorie și a redus dimensiunea infarctului atunci când a fost administrată după un accident vascular cerebral experimental la șoareci. 145

În plus față de aplicațiile menționate anterior, analogii hormonilor tiroidieni se pot dovedi utili în furnizarea de terapie supresivă TSH pentru pacienții cu cancer tiroidian. De asemenea, dezvoltarea unor analogi care antagonizează acțiunea hormonului tiroidian mediat de TR poate avea valoare terapeutică în cazuri selectate de tirotoxicoză, cum ar fi cele asociate cu utilizarea amiodaronei.

Mecanisme moleculare și celulare

3.06.3.1 Receptor TH

Studiile inițiale ale receptorului nuclear TH (TR) au arătat că greutatea moleculară relativă și afinitatea de legare a acestui TR au fost aceleași în toate țesuturile studiate. Mai mult, afinitatea relativă a TR pentru diferiți analogi TH s-a corelat cu acțiuni fiziologice cunoscute, confirmând rolul fiziologic al TR nuclear. Alte date care susțin rolul TR în inițierea acțiunii TH au inclus absența aproape a receptorilor în țesuturile care nu sunt considerate sensibile la TH și demonstrația că concentrația maximă efectivă de T3 a fost limitată de legarea T3 la acest receptor.

În ciuda eforturilor depuse de mai multe laboratoare pentru a purifica și clona acest receptor, abia după 14 ani Sap și colab. (1986) și Weinberger și colab. (1986) au raportat clonarea receptorului nuclear T3. Au demonstrat că greutatea moleculară a acestui receptor clonat a fost similară cu cea raportată anterior (aproximativ 55 kDa) și a arătat o afinitate similară pentru T3 și alți analogi TH. Ulterior s-a arătat că acești receptori au fost derivați din două produse genetice diferite, unul situat pe cromozomul uman 17 și numit TRα și celălalt situat pe cromozomul 3 și numit TRβ. Mai mult, s-a arătat că alte specii de mamifere conțin aceste două gene omoloage și exprimă TR-uri din fiecare dintre aceste gene.

Gena α exprimă în primul rând două produse proteice: TRα1, care este o proteină care leagă T3 și TRα2, care este o variantă de îmbinare cu un capăt carboxil-terminal diferit care nu se leagă TH (revizuit în Lazar, 1993). Gena β exprimă, de asemenea, două produse proteice majore: TRβ1 și TRβ2. Aceste două proteine ​​sunt, de asemenea, variante de îmbinare care diferă la capătul amino-terminal. Spre deosebire de cele două produse ale genei α, ambele izoforme TRβ se leagă de T3. Mai recent, au fost identificate alte variante de îmbinare TRα (Chassande și colab., 1997). Funcțiile acestor alte produse nu au fost încă determinate definitiv, deși expresia genei α intacte pare să le mascheze efectele.

Studiile care utilizează metode imunochimice au identificat atât țesuturile, cât și tipurile de celule care exprimă diferitele TR (Strait și colab., 1990; Schwartz și colab., 1992, 1994; Anderson și colab., 2000). Aceste studii au arătat că diferitele TR-uri sunt exprimate diferențial, sugerând că expresia diferențială a TR-urilor este o metodă pentru a permite genelor care răspund TH să fie exprimate în diferite țesuturi. În acest sens, este interesant de menționat că creierul conține aproximativ 60% din numărul de receptori nucleari găsiți în ficat, un țesut clasic receptiv la TH. Spre deosebire de ficat, a cărui izoformă TR predominantă este TRβ1, izoforma predominantă în creier este TRα1. În creier, studiile de localizare celulară au arătat că toate tipurile de celule conțin TR, inclusiv Purkinje cerebelos și tavanele granulare, precum și neuroni cerebrali, oligodendrocite și astrocite (Bradley și colab., 1989, 1992; Mellstrom și colab., 1991; Strâmtoarea și colab., 1991, 1997; Puymirat, 1992; Carlson și colab., 1994; Li și Boyages, 1996). Cu toate acestea, densitatea imunocolorării în aceste diferite tipuri de celule variază, sugerând că conținutul relativ al TR variază între tipurile de celule.

Acid tetraiodotiroacetic la Integrina αvβ3: un model de anti-angiogeneză farmaceutică

Tetrac, NDAT și Angiogenesis-relevant Gene Expression și microRNA Expression

Am observat mai devreme că tetrac nemodificat este interiorizat de celule și că în interiorul celulei, tetrac are o activitate asemănătoare T4 de grad scăzut și tetrac poate fi transformat în acid triiodotiroacetic (triac), un analog al hormonului tiroidian care este, de asemenea, tiromimetic [14, 19]. Reformularea tetracului ca NDAT a minimizat absorbția celulară a complexului intact, iar compusul rezultat a fost limitat la spațiul extracelular și s-a constatat că are activități biologice suplimentare dorite care nu au fost obținute anterior cu tetrac.

În două linii celulare de cancer uman, studiile microarray au relevat că atât tetrac cât și NDAT inhibă expresia VEGF-A [20]; Proteina VEGF-A este un inductor principal al vaselor de sânge poroase asociate cu cancerele [21]. S-a constatat că Tetrac și NDAT cresc transcripția trombospondinei 1 (THBS1, TSP1). TSP1 este o proteină gazdă care suprimă angiogeneza și este suprimată invariabil în celulele canceroase. NDAT, dar nu și tetrac, a scăzut, de asemenea, expresia EGFR, al cărei produs genic mediază acțiunile EGF asupra angiogenezei și are alte funcții critice pentru biologia celulelor tumorale. Acționând la integrină, NDAT, dar nu și tetrac, exprimarea neregulată a NFκB prin integrarea și dezactivarea NFκB este recunoscută ca fiind o țintă anti-angiogenică [22,23]. Știm că hormonul tiroidian poate regla și transcripția genei αv [24], dar nu este încă clar în ce sit celular este inițiată această acțiune, adică membrana plasmatică αvβ3 versus TR nucleară.

În studiile de microARN (miR), sa demonstrat că NDAT crește de 10 ori conținutul celular de cancer de sân de miR-15A [25]. miR-15A este anti-angiogen printr-un mecanism dependent de VEGF [26]. NDAT scade miR-21 cu 50%, iar miR-21 este un factor proangiogen în anumite celule tumorale [27] .

Mecanismele implicate în activitatea anti-angiogenă a NDAT sunt rezumate în Tabelul 9.1 .

Tabelul 9.1. Mecanisme celulare/moleculare prin care NDAT este anti-angiogen

Țintă relevantă pentru angiogeneză
transcriere bFGF↓
Transcriere VEGF-A↓
Transcriere EGFR↓
Transcriere TSP1 (THBS1)↑
transcriere miR-21↓
transcriere miR-15A↑
Abundența bFGF celulară↓
Abundența celulară Ang-2↓
Abundența MMP-9 celulară↓
Integrin αvβ3 - diafragma bFGFR↓
Integrină αvβ3 - diafragma VEGFR↓
Integrină αvβ3 - diafragmă PDGFR↓
Eliberarea celulară a bFGF↓
Motilitatea celulelor endoteliale ca răspuns la tac↓
Activitatea proangiogenă a hormonului tiroidian↓

Măsurătorile transcripției au fost efectuate în celulele cancerului de sân [33]. Măsurătorile diafragmei au fost făcute în testul CAM. A se vedea textul pentru detalii despre mecanismele implicate în acțiunile NDAT raportate în acest tabel.

Sursă: Modificat cu permisiunea conform unei licențe de atribuire Creative Commons de la Davis PJ, Glinsky GV, Lin HY, Leith JT, Hercbergs A, Tang HY și colab. Expresia genei celulelor canceroase modulată din membrana plasmatică integrină αvβ3 de hormonul tiroidian și nanoparticulatul tetrac. Endocrinol frontal (Lausanne). 2014; 5: 240.