Abstract

Hipertensiunea și diabetul sunt cele mai frecvente cauze ale bolilor cronice de rinichi (CKD) în Statele Unite. 1 Nivelurile crescute de acid uric seric sunt asociate cu dezvoltarea hipertensiunii și sunt frecvente la persoanele cu diabet zaharat și factori de risc ai diabetului. 2,3 În consecință, acidul uric, prin efecte asupra vasoconstricției renale și a hipertensiunii sistemice, poate media aspecte ale relației dintre hipertensiune și boli de rinichi.

uric

Studiile de cohortă au arătat rezultate mixte cu privire la faptul dacă acidul uric este un factor de risc independent pentru dezvoltarea bolilor renale. 4,5 Ishani și colab., 4 care evaluează urmărirea pe termen lung a Procesului de intervenție cu factor de risc multiplu (MRFIT), au constatat că nivelurile mai ridicate de acid uric au fost asociate cu dezvoltarea ESRD la bărbați, dar că acest rezultat a fost atenuat atunci când indivizii cu CKD inițială (GFR estimată [eGFR] 2 sau proteinurie) au fost excluse. Acest lucru sugerează că acidul uric poate fi un marker al funcției renale diminuate mai degrabă decât o cauză a bolii renale incipiente. 4 Chonchol și colab. 5 au evaluat populația studiului de sănătate cardiovasculară (CHS) a persoanelor cu vârsta ≥ 65 ani și au constatat că există o asociere transversală puternică între nivelurile inițiale de acid uric și funcția renală inițială. În analizele longitudinale, indivizii cu niveluri de acid uric> 5,9 mg/dl au avut un risc crescut de scădere a eGFR ≥3 ml/min pe 1,73 m 2 anual; cu toate acestea, nu a existat nicio asociere semnificativă între nivelul acidului uric și incidentul CKD definit de eGFR 2 la examinarea finală a studiului.

În acest studiu, am reunit datele individuale ale participanților din două cohorte comunitare, Studiul riscului aterosclerozei în comunități (ARIC) și CHS, pentru a obține o populație generalizată pentru a investiga relația dintre acidul uric și boala renală incidentă. Concentrându-ne pe o populație diversă care se întinde pe o gamă mai largă de vârstă, concentrându-se pe indivizii care au eGFR final ≤60 ml/min pe 1,73 m 2 și ținând cont de mortalitate, vom putea să ne extindem asupra constatărilor anterioare și să evaluăm dacă nivelurile serice de acid uric sunt asociate cu boli renale incidente.

REZULTATE

Dintre 13 338 de persoane, vârsta medie a fost de 57,4 ± 9,0 ani și 7549 (56,6%) au fost femei. Nivelul mediu al acidului uric seric a fost de 5,9 ± 1,5 mg/dl (5,3 ± 1,4 mg/dl la femei și 6,5 ± 1,3 mg/dl la bărbați). Media creatininei serice inițiale a fost de 0,9 ± 0,2 mg/dl, iar eGFR medie inițială a fost de 90,4 ± 19,4 ml/min pe 1,73 m 2 (Tabelul 1).

Caracteristicile inițiale și funcția finală a rinichilor după quartile specifice acidului uric pentru cohorta pe bază de creatinină a

Analize bazate pe eGFR

În timpul urmăririi medii de 8,5 ± 0,9 ani, acidul uric inițial mediu a fost de 6,2 ± 1,6 mg/dl la 712 (5,6%) indivizi care au dezvoltat boli de rinichi comparativ cu 5,8 ± 1,5 mg/dl la 12107 indivizi care nu au dezvoltat rinichi boală (P Vizualizați acest tabel:

  • Vizualizați în linie
  • Vizualizați fereastra pop-up

Modele de regresie logistică construite secvențial pentru rezultatul primar al studiului bolii renale incidente a

Model multivariabil pentru boala renală incidentă a

Analize bazate pe creatinină

Au existat 302 (2,3%) persoane care au avut o creștere a creatininei serice ≥0,4 mg/dl, cu niveluri finale de creatinină serică> 1,4 mg/dl la bărbați și> 1,2 mg/dl la femei. La cei care au dezvoltat boli de rinichi, media acidului uric inițial a fost de 6,5 ± 1,7 față de 5,9 ± 1,5 mg/dl la cei care nu au dezvoltat boli de rinichi (P Vizualizați acest tabel:

  • Vizualizați în linie
  • Vizualizați fereastra pop-up

Model multivariabil pentru rezultatul compus al bolilor renale incidente și decesului a

În analizele multivariabile neajustate pentru TA sistolică (SBP) și antecedente de hipertensiune arterială, acidul uric a reprezentat un factor de risc semnificativ pentru dezvoltarea bolilor renale atât în ​​modelele bazate pe eGFR, cât și pe cele ale creatininei (OR 1,15 [IÎ 95% 1,08 până la 1,22] și SAU 1,17 [IÎ 95% 1,08 până la 1,27] per creștere de 1 mg/dl, respectiv). În analizele multivariabile, inclusiv indicele de masă corporală (IMC), acidul uric a rămas semnificativ, cu magnitudinea efectului neschimbată (Tabelul 2). În analizele specifice studiului, acidul uric a fost asociat cu un risc similar în fiecare studiu (rezultate bazate pe eGFR SAU 1,06 [IÎ 95% 0,99 până la 1,13] și 1,09 [IÎ 95% 0,95 până la 1,26] și pentru rezultatele pe bază de creatinină SAU 1,12 (IÎ 95% 1,01 până la 1,24] și OR 1,09 [(IÎ 95% 0,91 până la 1,30], respectiv pentru ARIC și CHS). În special, când a fost examinat rezultatul compozit al decesului și al bolilor renale, termenul pentru studiu (compararea ARIC cu CHS) nu mai era semnificativ (HR 0,97; IC 95% 0,82-1,15), sugerând că diferența de studiu este o funcție a mortalității crescute în CHS. În cele din urmă, în analizele multivariabile care au inclus utilizarea diuretică, acidul uric a rămas semnificativ, în timp ce utilizarea diuretică a fost NS (Tabelul 2).

DISCUŢIE

În acest studiu, am demonstrat că nivelul crescut de acid uric seric este un factor de risc independent, deși modest, pentru boala renală incidentă la o populație generalizată din SUA pe o perioadă lungă de urmărire. Alte câteva studii au raportat o asociere între acidul uric inițial și scăderea funcției renale. Un studiu de 2 ani pe rezidenții japonezi din Okinawa a demonstrat că nivelul inițial mai ridicat de acid uric a fost asociat cu o creștere a numărului de indivizi cu creatinină serică crescută peste 2 ani, dar nu cu o modificare a clearance-ului creatininei, așa cum se estimează prin ecuația Cockroft-Gault . 6 Autorii nu au explicat această constatare discrepantă. Aceiași anchetatori au identificat, de asemenea, acidul uric la femeile din Okinawa ca un predictor independent al insuficienței renale care necesită terapie de substituție renală pe o perioadă de 7 ani; rezultatele la bărbați nu au obținut semnificație statistică. 7 În studiul nostru, am observat un risc semnificativ de boală renală incidentă asociată cu niveluri mai ridicate de acid uric la femei și o tendință la bărbați; cu toate acestea, interacțiunea dintre sex și acidul uric a fost NS, indicând că acest rezultat a fost comparabil statistic atât la bărbați, cât și la femei.

Acidul uric poate fi asociat cu CKD prin mai multe mecanisme: (1) Acidul uric poate fi direct toxic pentru rinichi; (2) creșterea acidului uric poate exacerba alți factori de risc pentru bolile renale, în special hipertensiunea; sau (3) acidul uric poate fi un marker al severității altor factori de risc, inclusiv cei atribuibili sau asociați cu diabetul și sindromul metabolic. În studiile efectuate pe animale, hiperuricemia ușoară a provocat toxicitate renală directă, manifestată prin vasoconstricție renală și hipertensiune arterială sistemică, precum și prin leziuni tubulointerstitiale care nu au fost cauzate de depunerea cristalelor de acid uric în rinichi. 10-12 Acidul uric poate provoca aceste afecțiuni prin inhibarea biodisponibilității oxidului nitric endotelial, activarea sistemului renină-angiotensină și/sau efecte directe asupra celulelor endoteliale și a celulelor musculare netede vasculare. 3 Sprijinul clinic pentru această ipoteză este furnizat de datele din studiul de urmărire al profesioniștilor din domeniul sănătății, care sugerează că acidul uric seric crescut este un factor de risc pentru dezvoltarea hipertensiunii arteriale la bărbații mai tineri. 13

Atât leziunile renale directe, cât și hipertensiunea sistemică preexistentă pot duce la boli renale incidente asociate cu acidul uric. Având în vedere că hipertensiunea sistemică este o afecțiune extrem de frecventă cu etiologia multifactorială, nu este posibil să se determine dacă hipertensiunea indusă de acidul uric cauzează boli de rinichi sau dacă boala de rinichi provoacă atât hipertensiune arterială cât și reținerea acidului uric. În consecință, rezultatele analizelor noastre de sensibilitate sunt informative; am demonstrat că OR asociate cu termenul de acid uric au fost mai mari la modelele care nu includeau hipertensiune arterială sau SBP, sugerând că unele, dar nu toate efectele acidului uric asupra dezvoltării bolilor renale pot fi mediate de hipertensiune arterială sistemică.

Acest studiu are mai multe puncte slabe. Ne lipsesc datele privind proteinuria inițială și utilizarea alopurinolului. Deși proteinuria este un predictor puternic al dezvoltării bolilor renale, hiperuricemia teoretic ar duce la o boală renală neproteinurică sau minim proteinurică, deoarece se presupune că acidul uric provoacă insulte renale în principal prin vasoconstricție preglomerulară. 17 În cazul alopurinolului, este probabil că, dacă acidul uric este direct toxic pentru rinichi, atunci utilizarea alopurinolului nu ar afecta semnificativ rezultatele, în timp ce, dacă acidul uric este un marker al riscului renal, atunci lipsa datelor alopurinolului ar probabil să influențeze rezultatele spre nul. În special, Chonchol și colab. 5 date despre medicamente folosite nu sunt disponibile în setul de date cu acces limitat CHS și nu au găsit nicio diferență semnificativă în utilizarea alopurinolului inițial în chintilele de acid uric.

Punctele forte ale acestui studiu includ utilizarea unei populații rasiale diverse, bazate pe comunitate, cu vârsta la înscriere variind de la 45 la> 90 de ani. Acest lucru permite generalizarea populației SUA. În plus, atât CHS cât și ARIC au constatat în detaliu factorii de risc și rezultatele inițiale.

În concluzie, am demonstrat că nivelul crescut de acid uric seric este un factor de risc independent pentru dezvoltarea bolilor renale și a compusului bolilor renale și mortalității incidente într-o populație generalizată. Studiile viitoare ar trebui să examineze efectele modificării nivelurilor serice de acid uric asupra acestor rezultate.

METODE DE CONCIS

Populația de studiu

Datele individuale ale participanților au fost reunite din două seturi de date bazate pe comunitate, longitudinale, cu acces limitat: ARIC și CHS. 18.19 În perioada 1987-1989, ARIC a recrutat 15.792 de participanți cu vârste cuprinse între 45 și 64 de ani din patru comunități. Din 1989 până în 1990, CHS a recrutat 5201 de participanți cu vârsta ≥ 65 ani și selectați aleatoriu din fișierele de eligibilitate Medicare din patru comunități. În ambele studii, urmărirea a avut loc la intervale de 3 până la 4 ani. În plus, 687 de participanți negri au fost recrutați în CHS din 1992 până în 1993 (anul 5); nu au fost incluse aici din cauza urmăririi limitate. Măsurarea finală a creatininei serice a avut loc la vizita 4 în ARIC (1996-1998) și anul 9 în CHS (1996-1997). Detaliile privind recrutarea și urmărirea studiilor sunt descrise în altă parte. 18.19

Funcția renală

Creatinina serică inițială a fost evaluată pentru 15.582 (99%) participanți la ARIC și la 5716 (97%) participanți la CHS. Am calibrat indirect valorile creatininei din ARIC și CHS pentru a însemna valorile NHANES III pentru o anumită vârstă, rasă și sex, rezultând ajustări de -0,24 mg/dl în ARIC și -0,11 mg/dl în CHS. 20 Valorile inițiale ale creatininei au fost determinate prin scăderea acestor ajustări din valorile măsurate. Ne-am ajustat pentru modificările măsurătorilor de laborator de-a lungul timpului utilizând factori de calibrare publicați: în ARIC, s-au adăugat 0,18 mg/dl pentru a vizita 4 măsurători; în CHS, 0,11 mg/dl a fost scăzut din măsurătorile din anul 9. 21,22 eGFR a fost calculat cu ecuația studiului cu patru variabile de modificare a dietei în boala renală (MDRD). 23

Alte variabile

Rezultatele studiului

Boala renală incidentă a fost definită utilizând atât o definiție bazată pe creatinină serică, cât și o definiție bazată pe eGFR: (1) scăderea eGFR de ≥15 ml/min pe 1,73 m 2 la participanții cu eGFR inițială ≥60 ml/min pe 1,73 m 2 și eGFR final sub acest prag și (2) creșterea creatininei serice ≥0,4 mg/dl, unde creatinina serică inițială a fost de 21,25,26

Eșantion de studiu

Dintr-un eșantion colectat de 21.680 de indivizi, am exclus 687 de participanți nou recrutați din anul 5 al SCS, 340 cu date lipsă de creatinină de bază, vârstă, sex sau rasă și 10 lipsesc toate datele de urmărire. Alți 1107 indivizi au fost excluși pentru alte date de bază lipsă, majoritatea fiind BCV inițiale (556 indivizi, toți din ARIC) și LVH (209 indivizi). Un total de 570 de indivizi au fost excluși pentru funcția renală de bază redusă în analizele bazate pe creatinină (creatinina serică 2). Un total de 5628 și 5214 de indivizi au avut niveluri de creatinină lipsă la examinarea finală în cohorte bazate pe creatinină și, respectiv, eGFR (Figura 1). Caracteristicile inițiale sunt prezentate pentru cohorta bazată pe creatinină.

Dezvoltarea cohortei de studiu pentru analizele pe bază de eGFR și creatinină serică.