Michael A. Mancano

* Catedră și profesor clinic, Departamentul de practică în farmacie, Temple University School of Pharmacy, Philadelphia, Pennsylvania; Consilier clinic, Institute for Safe Medication Practices, Horsham, Pennsylvania

loperamidă

Abstract

Scopul acestei caracteristici este de a spori gradul de conștientizare a reacțiilor adverse specifice la medicamente (ADR), de a discuta despre metodele de prevenire și de a promova raportarea ADR-urilor către programul M W Watt (800-FDA-1088) al Administrației SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) . Dacă ați raportat un ADR interesant, care poate fi prevenit la MedWatch, vă rugăm să luați în considerare partajarea contului cu cititorii noștri. Scrie-i Dr. Mancano la ISMP, 200 Lakeside Drive, Suite 200, Horsham, PA 19044 (telefon: 215-707-4936; e-mail: ude.elpmet@onacnamm). Raportul dvs. va fi publicat anonim, cu excepția cazului în care se solicită altfel. Această caracteristică este furnizată de Institutul pentru practici sigure de medicare (ISMP) în colaborare cu programul FDA M ed W atch și Temple University School of Pharmacy. ISMP este un partener de medicină FDA.

Abuzul de loperamidă în doză mare care induce aritmiile cardiace care amenință viața

Autorii au efectuat o serie de cazuri observaționale de 5 pacienți care au ingerat doze mari de loperamidă și au prezentat anomalii semnificative ale conducerii cardiace. Deoarece loperamida este disponibilă fără prescripție medicală și este un agonist periferic al receptorilor mu, a fugit pentru a fi abuzat recreativ și pentru a diminua simptomele de sevraj din opiacee. În primul caz al autorilor, un bărbat în vârstă de 30 de ani a venit la un departament de urgență după mai multe episoade de sincopă. Un ECG a dezvăluit un interval QRS larg și un QTc mai mare de 500 ms. Electroliții pacientului au fost normali și un ecran complet de toxicologie a fost negativ. Pacientul a experimentat mai multe episoade de tahicardie ventriculară și stop cardiac cu resuscitare reușită. Apoi, el a recunoscut o utilizare crescândă de până la 200 comprimate de 2 mg loperamidă (400 mg) zilnic timp de câteva săptămâni. El a declarat că folosește loperamida ca alternativă la opioide și că nu ia alte medicamente. O concentrație serică de loperamidă în ziua 2 a spitalului a fost de 22 ng/ml, care a fost la 3 zile după ultima sa doză. O concentrație terapeutică de loperamidă este de obicei de la 0,24 la 1,2 ng/ml.

Un al doilea caz a implicat o femeie în vârstă de 43 de ani care a experimentat mai multe episoade de torsadă a punții (TdP), care nu a răspuns la lidocaină, amiodaronă, bicarbonat de sodiu, magneziu și terapie de salvare a lipidelor și mai mult de 15 cardioversii repetate. Pacientului i s-a introdus un stimulator cardiac cu stimulare overdrive. Intervalul QTc inițial a fost de 684 ms, cu contracții ventriculare premature frecvente. A fost obținut un ecran de urină pentru utilizarea drogurilor de abuz și a fost negativ pentru opiacee și metadonă. Pacienta a raportat utilizarea a 144 de comprimate de 2 mg loperamidă (288 mg) pentru a-și gestiona simptomele de sevraj la opiacee și nu lua niciun alt medicament.

Un al treilea caz a apărut la un bărbat de 28 de ani care a suferit sincopă și tahicardie. Pacientul a raportat că primește o doză necunoscută de amitriptilină și loperamidă. Pacientul a declarat că a folosit o doză crescândă de peste 396 comprimate de 2 mg loperamidă (792 mg) zilnic. QTc-ul său a fost de 647 ms, iar electroliții săi erau în limite normale. El a experimentat tahicardie ventriculară care nu răspunde la terapii multiple, dar a fost în cele din urmă controlată prin inserarea unui stimulator cardiac. Ecranul său de droguri în urină pentru 9 droguri abuzive a fost negativ pentru toate substanțele. Un nivel de loperamidă măsurat la 5 ore după sosirea sa la spital a fost de 130 ng/ml, iar nivelurile sanguine de amitriptilină și nortriptilină erau toate în limite normale. QTc-ul pacientului a rămas mai mare de 500 ms până în a 10-a zi de spitalizare înainte de normalizare. El a raportat că a abuzat de loperamidă timp de 1 an și a fost internat anterior pentru un episod sincopal inexplicabil.

Un al patrulea pacient a fost un bărbat în vârstă de 33 de ani care a ingerat 60 până la 100 de comprimate de 2 mg de loperamidă în ultimele 6 ore ca substitut de opiacee, dar doza sa exactă de loperamidă cronică a fost neclară. ECG a detectat un interval QTc de 636 ms. Pacientul nu avea antecedente medicale sau medicamentoase semnificative. Nivelul său de loperamidă serică a fost de 77 ng/ml, totuși nu s-au efectuat teste de toxicologie suplimentare, deoarece pacientul a părăsit spitalul împotriva sfatului medicului după 24 de ore.

Al cincilea și ultimul caz raportat a fost un bărbat în vârstă de 33 de ani, care a venit la camera de urgență cu anxietate, panică și strângere toracică. Avea antecedente de abuz de alcool și opioide și recent abuzase de loperamidă la o doză de 35 loperamide 2 mg comprimate (70 mg) zilnic. Cu toate acestea, în ziua admiterii sale, el a raportat că a luat 140 mg de loperamidă în ultimele 7 ore. Intervalul său QTc a fost de 490 ms, iar nivelul de loperamidă a fost de 33 ng/ml. Un ecran de urină pentru droguri de abuz a fost negativ pentru metadonă, opiacee și tetrahidrocanabinol și a fost pozitiv doar pentru benzodiazepine, pe care le primise în camera de urgență.

Autorii au raportat cele 5 cazuri de tulburări de conducere cardiacă induse de loperamidă, deoarece loperamida nu este în mod normal asociată cu tulburări de conducere cardiacă la doze uzuale. Se consideră că mecanismul acestui efect advers este inhibarea canalului Ikr codificat HERG, care este asociat cu prelungirea QT. Se pare că la dozele foarte mari ingerate de acești pacienți, loperamida poate provoca tulburări de conducere cardiacă care pun viața în pericol. Pacienții din aceste cazuri utilizau doze mari de loperamidă pentru a combate simptomele de sevraj la opioide. Loperamida este un agonist opioid care acționează periferic, care este exclus la nivelul barierei hematoencefalice de p-glicoproteină. Mulți dintre pacienți au fost supuși screeningului pentru eventuale substanțe co-ingerate care ar fi putut explica efectele cardiace observate. Pacientul din cazul 3 a fost, de asemenea, examinat pentru chinină, care este un inhibitor al p-glicoproteinei care este co-ingerat în mod obișnuit cu loperamida pentru a-i îmbunătăți trecerea în sistemul nervos central.

Autorii avertizează că, odată cu eforturile recente de a restricționa diversificarea opioidelor eliberate pe bază de prescripție medicală, se poate observa un abuz crescut al loperamidei ca substitut al opioidelor. Acest lucru este deosebit de important, deoarece tulburările de conducere induse de loperamidă sunt dificil de tratat și pot să nu răspundă la o serie de intervenții de primă linie.

Diaree indusă de topiramat la un sugar alăptat

O femeie în vârstă de 31 de ani primise topiramat (Topamax) 100 mg zilnic de câțiva ani și de-a lungul sarcinii. Ea a născut o femeie sănătoasă și și-a exprimat interesul pentru alăptare. Există puține informații definitive despre efectele topiramatului în alăptare, astfel că s-a crezut că reduce expunerea sugarului prin înlocuirea a 2 mese alăptate zilnic cu preparate pentru sugari. Copilul a prosperat inițial, dar până la vârsta de 40 de zile a suferit diaree cu 8-10 scaune apoase și spumoase pe zi. Copilul a fost evaluat și o evaluare a contactelor de familie nu a relevat o cauză evidentă a diareei. Diareea a continuat timp de 18 zile, iar rata de creștere în greutate a copilului a început să scadă. Medicul generalist al mamei a suspectat că diareea este legată de topiramat. Alăptarea a fost oprită; în decurs de 2 zile, frecvența diareei copilului a fost redusă la 2 până la 3 scaune pe zi, iar mama a observat fecale solide, cu miros și culoare revenind la normal.

În timpul alăptării, mama și-a extras laptele matern prin pompă și a păstrat laptele în congelator. Probele de lapte au fost trimise pentru analiza conținutului de topiramat. S-a măsurat o concentrație de topiramat de 5,3 pg/ml. Autorii au calculat că, cu o concentrație de lapte topiramat de 5,3 µg/ml și un aport zilnic estimat de 450 ml de lapte matern la un sugar cu greutatea de 4735 g, ar echivala cu o doză zilnică de 0,5 mg/kg de topiramat. Prin urmare, sugarul ar fi ingerat 35% din doza de topiramat ajustată în funcție de greutatea mamei. Autorii avertizează că diareea infantilă crește riscul de tulburări electrolitice și posibilitatea de a pierde în greutate la sugar. Ei subliniază că acesta poate fi un factor de risc necunoscut al utilizării topiramatului în timpul alăptării.

Sindromul Stevens-Johnson indus de Danazol

O femeie de 19 ani a venit la spital cu o istorie de 2 zile de erupții faciale și ulcere orale. Istoricul ei medical și medicamentos a arătat că avea un istoric de 5 ani de lupus eritematos sistemic (LES) pentru care primise tacrolimus 2 mg zilnic și prednisolon 15 mg zilnic. Ea fusese începută cu danazol 200 mg zilnic cu 2 săptămâni mai devreme pentru tratamentul anemiei hemolitice autoimune. Autorii raportează, „Pacientul a fost febril cu macule purpurii întunecate, papule și leziuni vizate, peste frunte, obraji, gât și brațe. Papule și plăci similare cu bulle centrale au fost văzute pe palme. S-au observat eroziuni pe buze, pe palatul dur și pe vulve. ” Leziunile au afectat 3% din suprafața corpului. Biopsia cutanată a dezvăluit rezultate în concordanță cu sindromul Stevens-Johnson (SJS).

Danazolul pacientului a fost întrerupt imediat și tratamentul a fost fugit cu metilprednisolon intravenos (IV) 1 g zilnic timp de 3 zile urmat de hidrocortizon IV 100 mg la fiecare 8 ore timp de 3 zile. Pacientul a fost externat din spital, primind 30 mg zilnic de prednisolon pe cale orală, care a fost în cele din urmă redus la 10 mg zilnic. De asemenea, au fost aplicate tratamente topice cu betametazonă și clioquinol.

Autorii au raportat că pacientul a prezentat reepitelizare în decurs de 10 zile de la inițierea tratamentului. Ei au menționat, de asemenea, că posibilitatea apariției SJS/necrolizei epidermice toxice la o frecvență mai mare la pacienții cu tulburări de colagen-vasculare, totuși subliniază că nu există dovezi clare că LES în sine este un factor de risc. Ei avertizează că clinicienii ar trebui să fie conștienți de această reacție adversă cutanată potențial severă cu utilizarea danazolului.

Sindromul miastenic indus de asenapină

Un bărbat în vârstă de 75 de ani, cu antecedente de tulburare bipolară și un episod depresiv a fost gestionat pe termen lung cu litiu 600 mg zilnic și venlafaxină XR 225 mg zilnic. Deoarece pacientul a continuat să prezinte simptome de dispoziție, asenapina (Saphris) 5 mg de două ori pe zi a fost inițiată sublingual. Pacientul a experimentat o ameliorare a simptomelor sale depresive; cu toate acestea, după 6 săptămâni de asenapină adjuvantă, pacientul a prezentat efecte adverse dureroase. Pacientul a dezvoltat disfonie bruscă și progresivă, slăbiciune facială și ptoză palpebrală asimetrică. Simptomele motorii ale pacientului au fluctuat și s-au agravat progresiv în cursul zilei. A expus sacade verticale hipometrice fără diplopie. Avea hipomimie și a crescut tonusul bilateral la nivelul membrelor superioare cu forță musculară normală.

Studiile de neuroimagistică au exclus leziunile trunchiului cerebral și sindroamele Parkinson plus. Pacientul nu a avut traume; anomalii renale, tiroidiene sau electrolitice; malignitate; sau utilizarea de corticosteroizi sau diuretice, care i-ar fi putut afecta transmisia neuromusculară. Rezultatele testului anticorpilor receptorilor de acetilcolină (AChR) au fost seronegative. Asenapina pacientului a fost întreruptă. Trei săptămâni mai târziu, ptoza, disfonia și slăbiciunea facială a pacientului s-au rezolvat pe deplin, totuși simptomele sale de dispoziție s-au înrăutățit.

Autorii rezumă că dezvoltarea bruscă și progresivă a slăbiciunii mușchilor extraoculari, faciali și laringieni după inițierea tratamentului cu asenapină, asociată cu o variabilitate marcată pe parcursul zilei, sunt în concordanță cu prezentarea clinică a sindromului miastenic. Relația temporală a apariției simptomelor miastenice și utilizarea asenapinei susțin asenapina ca posibilă cauză. Ei observă, de asemenea, că acest efect advers nu a fost observat cu acest antipsihotic relativ nou de a doua generație și clinicienii ar trebui să fie conștienți de această posibilă reacție. Ei susțin că pacienții cărora li se administrează asenapină trebuie monitorizați îndeaproape pentru simptome neobișnuite, posibil asociate cu disfuncție a joncțiunii neuromusculare.

Limba păroasă neagră datorită Linezolidului

Un bărbat de 10 ani s-a plâns de o decolorare neagră a dorsului limbii în ultimele 4 zile. Pacientul a fost tratat cu linezolid (Zyvox) 600 mg comprimate de două ori pe zi în ultimele 2 săptămâni. El a primit linezolid pentru o infecție postchirurgicală după o intervenție chirurgicală pentru o fractură de gât radial pe partea stângă. Pacientul a raportat că pigmentarea negricioasă a limbii a început în a 14-a zi a tratamentului cu linezolid. Nu a primit niciun medicament concomitent cu terapia sa cu linezolid. O examinare a cavității bucale a pacientului a relevat o decolorare de culoare neagră până la maro pe partea posterioară a suprafeței dorsale a limbii, cu papile filiforme alungite și hipertrofiate. O hemogramă completă a fost normală. Nu s-au putut obține rezultate ale biopsiei, deoarece părinții pacientului nu ar da consimțământul pentru o biopsie a leziunii la limbă a băiatului.

Pacientul a fost instruit să își curețe limba cu soluție salină normală de două ori pe zi. După 7 zile, decolorarea limbii pacientului a dispărut total; după 11 zile, leziunea la limbă a pacientului dispăruse. Autorii au evaluat reacția adversă utilizând scala Orange și a fost evaluată ca o reacție adversă probabilă a medicamentului datorită linezolidului. Autorii au raportat, de asemenea, că în literatura de specialitate a fost publicat un raport de caz anterior al limbii păroase negre datorate linezolidului. Petropoulau și colab. Au descris o asociere între linezolid atât cu limba păroasă neagră, cât și decolorarea dinților la 3 copii. În aceste cazuri, timpul mediu până la dezvoltarea limbii păroase negre a fost, de asemenea, de 2 săptămâni.

Limba păroasă neagră se caracterizează prin alungire și hipertrofie a papilelor filiforme ale limbii cu decolorare maro sau neagră pe dorsul posterior al limbii. Condiția este autolimitată. Limba păroasă neagră este de obicei asimptomatică, pacienții plângându-se uneori de greață, halitoză, disgeuzie sau gâdilări ale limbii. Afecțiunea a fost asociată cu fumatul, tutunul de mestecat, igiena orală precară, xerostomia, abuzul de substanțe, utilizarea apelor de gură care conțin peroxid și utilizarea medicamentelor precum steroizi, bismut, metildopa, tetraciclină, olanzapină și litiu. Mecanismul exact din spatele dezvoltării limbii păroase negre este necunoscut.

Autorii vor să sensibilizeze clinicienii cu privire la posibilitatea acestui efect advers rar al terapiei cu linezolid. Aceștia recomandă ca pacienții să fie sfătuiți să mențină o igienă orală bună pentru a preveni dezvoltarea limbii păroase negre în timpul tratamentului cu linezolid.

Priapismul indus de Adalimumab

Un bărbat hispanic în vârstă de 58 de ani, cu artrită poliarticulară activă, a primit o doză unică de adalimumab (Humira) 40 mg subcutanat; la aproximativ 10 ore după ce și-a primit doza, a dezvoltat o erecție persistentă nedureroasă. Pacientul nu a raportat dificultăți urinare sau sexuale. După 4 zile, a dezvoltat durere în penis și apoi a căutat îngrijire la un departament de urgență. El a raportat un episod anterior de priapism cu 10 ani mai devreme, care a fost legat de un medicament necunoscut pentru durere. Episodul său anterior de priapism s-a risipit la întreruperea tratamentului pentru durere.

Priapismul pacientului a fost inițial tratat cu irigare corporală, care a eșuat, urmat de 2 injecții intracavernosale de fenilefrină și un șunt Ebbehøj. Pacientul a suferit apoi un șunt al penisului distal Al-Ghorab. Erecția pacientului a scăzut la 2 săptămâni după procedura de șunt distal; totuși progresul său postchirurgical a fost complicat de o fistulă corporeo-uretrală. Pacientul a refuzat operația ulterioară și a fost tratat cu antibiotice și un cateter Foley. În ciuda acestei reacții adverse, pacientul a raportat o îmbunătățire subiectivă a artritei după singura sa doză de adalimumab. Pacientul a rămas impotent și nu a putut realiza o erecție din cauza intervențiilor chirurgicale anterioare ale penisului. Deși cauza priapismului pacientului este neclară, durata simptomelor (17 zile) este similară cu timpul de înjumătățire plasmatică mediu al adalimumab de 2 săptămâni.

Deoarece artrita pacientului a avut un răspuns pozitiv la adalimumab, artrita sa poliarticulară activă a fost tratată acum cu perfuzii intravenoase lunare de abatacept. Terapia cu Abatacept a determinat o normalizare a proteinelor C reactive ale pacientului și a ratei de sedimentare a eritrocitelor cu o rezoluție a sinovitei sale.

Autorii au analizat posibilul mecanism în care adalimumab ar fi putut provoca un priapism ischemic la acest pacient. Adalimumab este un inhibitor al factorului de necroză tumorală-alfa (TNFα), iar această clasă de medicamente este utilizată frecvent în tratamentul artritei reumatoide. Inhibitorii TNFα, atât anticorpii monoclonali, cât și proteinele de fuziune TNF circulante, limitează efectele efectelor pro-inflamatorii ale TNFα. Ei afirmă: „Studiile sugerează că citokinele pro-inflamatorii (de exemplu, TNFα) contribuie la reactivitatea vasculară. Pacienții cu disfuncție erectilă au niveluri crescute de TNFα, independent de condițiile comorbide. TNFα poate afecta acțiunea pro-erectilă a oxidului de azot și a vasorelaxării endoteliale dependente a corpului cavernos. Mecanismele propuse includ inflamația care promovează disfuncția endotelială, starea pro-trombotică și reglarea ascendentă a TNFα a fosfodiesterazei de tip 5 care determină hidroxilarea cGMP inhibând acțiunea pro-erectilă a oxidului nitric. ” Autorii propun că excesul de TNFα, din artrita reumatoidă activă, poate irita funcția musculaturii netede intracavernosale și a funcției celulelor endoteliale; teoretic, inhibarea TNFα poate provoca apoi producția excesivă de oxid nitric local și priapismul ulterior.