Departamentul de Medicină Moleculară și Chirurgie Rolf Luft Centrul de Cercetare pentru Diabet și Endocrinologie, Institutul Karolinska, Stockholm, Suedia

risc

Departamentul de endocrinologie Diabet și metabolism, Christian Medical College, Vellore, Tamil Nadu, India

Oxford Center for Diabetes Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Oxford, Marea Britanie

NIHR Oxford Biomedical Research Centre, ORH Trust, Oxford, Marea Britanie

Departamentul de Medicină Moleculară și Chirurgie Rolf Luft Centrul de Cercetare pentru Diabet și Endocrinologie, Institutul Karolinska, Stockholm, Suedia

Departamentul de Medicină Moleculară și Chirurgie Rolf Luft Centrul de Cercetare pentru Diabet și Endocrinologie, Institutul Karolinska, Stockholm, Suedia

Unitatea de epidemiologie MRC, Southampton, Marea Britanie

Departamentul de Științe Medicale Epidemiologie Moleculară, Universitatea Uppsala și Laboratorul Științe pentru Viață, Uppsala, Suedia

Departamentul de Științe Medicale Epidemiologie Moleculară, Universitatea Uppsala și Laboratorul Științe pentru Viață, Uppsala, Suedia

Departamentul de Medicină Moleculară și Chirurgie Rolf Luft Centrul de Cercetare pentru Diabet și Endocrinologie, Institutul Karolinska, Stockholm, Suedia

Departamentul de endocrinologie Diabet și metabolizare, Christian Medical College, Vellore, Tamil Nadu, India

Oxford Center for Diabetes Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Oxford, Marea Britanie

NIHR Oxford Biomedical Research Centre, ORH Trust, Oxford, Marea Britanie

Departamentul de Medicină Moleculară și Chirurgie Rolf Luft Centrul de Cercetare pentru Diabet și Endocrinologie, Institutul Karolinska, Stockholm, Suedia

Departamentul de Medicină Moleculară și Chirurgie Rolf Luft Centrul de Cercetare pentru Diabet și Endocrinologie, Institutul Karolinska, Stockholm, Suedia

Unitatea de epidemiologie MRC, Southampton, Marea Britanie

Departamentul de Științe Medicale Epidemiologie Moleculară, Universitatea Uppsala și Laboratorul Științe pentru Viață, Uppsala, Suedia

Departamentul de Științe Medicale Epidemiologie Moleculară, Universitatea Uppsala și Laboratorul Științe pentru Viață, Uppsala, Suedia

Agenții de finanțare: SKV este susținut de Family Erling - Fundația Persson. TF este susținut prin fonduri din al șaptelea program-cadru al Comunității Europene (FP7/2007-2013), consorțiul ENGAGE, acord de subvenționare SĂNĂTATE - F4–2007‐ 201413.

Dezvăluire: Autorii nu au declarat niciun conflict de interese.

Contribuțiile autorului: SKV, TF și FK au conceput studiul. SKV și TF au făcut analiza. Toți autorii au fost implicați în scrierea lucrării și au avut aprobarea finală a versiunilor trimise și publicate.

Abstract

Obiectiv

Pentru a investiga magnitudinea asocierii FTO variante cu obezitate, diabet de tip 2 (T2DM) și trăsături conexe în rândul indienilor asiatici.

Metode

Meta-analiza cu efect aleator a fost efectuată pe date colectate din opt studii (n = 28.394) pentru obezitate și trăsături conexe și șase studiin = 24.987) pentru evaluarea riscului T2DM la indieni unde au fost raportate variante FTO.

Rezultate

Minorul A - alela din FTO varianta rs9939609 a fost asociată cu un risc crescut de obezitate (OR 1,15, 95% CI 1,08-1,21, p = 2,14 × 10 - 5), IMCβ = 0,30 kg/m 2, IÎ 95% 0,21-0,38, p = 4,78 × 10-11) și alte măsurători regionale ale adipozității [talieβ = 0,74 cm, IÎ 95% 0,49-0,99), HCβ = 0,52, 95% CI 0,26-0,78) și raportul talie - șold (WHR)β = 0,002, 95% CI 0,001-0,004)] la indienip ≤ 0,001). Un risc crescut pentru T2DM (OR 1,11; 95% CI 1,04-1,19, p = 0,002) a fost observat, care s-a atenuat când a fost ajustat în funcție de vârstă, sex și IMC (OR 1,09; 95% CI 1,02-1,16, p = 0,01).

Concluzii

Studiul nostru oferă dovezi ale asocierii dintre comune FTO varianta și riscul de obezitate în rândul indienilor cu dimensiuni de efect comparabile ca la caucazieni. Atenuarea FTO‐Riscul T2DM asupra ajustării IMC întărește faptul că IMC nu ține cont pe deplin de efectele adipozității în rândul indienilor asiatici care sunt mai obezi la nivel central.

Introducere

Metode

Căutare literatură

Variante incluse

Cea mai frecvent analizată variantă rs9939609 a fost SNP-ul principal de interes în metaanaliza curentă. Studiile care au raportat asocieri cu alte variante (SNP proxy) au fost verificate pentru dezechilibru de legătură (LD) utilizând panoul GIH (indienii Guajarati din Houston), datele HapMap (http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/). Șapte studii au raportat asocieri ale rs9939609 și un studiu a raportat un proxy (rs3751812), care este în LD ridicat cu indicele SNP (r 2 = 0,97) (13). Rata de succes a genotipării a fost> 95% în toate studiile. Distribuția genotipului a fost în echilibru Hardy-Weinberg în total, dar pentru un studiu (14) probabil din cauza filiației consanguine ridicate, așa cum au raportat autorii.

Obezitate și măsurători antropometrice

Diabetul de tip 2

Diagnosticul T2DM a fost verificat în toate studiile și a îndeplinit unul sau mai multe dintre următoarele criterii: (i) glucoză în repaus alimentar ≥7,0 mmol/l; (ii) 2 - h glucoză postprandială ≥11,1 mmol/l; (iii) HbA1C ≥ 6,5%; (iv) diagnosticul anterior al T2DM sau tratamentul pentru T2DM; și (v) T2DM auto-raportat.

Metaanaliza

Rezultate

Setul de date final a inclus indieni indigeni (șase studii, n = 15.785) și indieni migranți (două studii bazate pe populație, n = 12.609) în Singapore (SINDI) (23, 29) și în Marea Britanie (LOLIPOP) (19). Trei din 6 studii efectuate în rândul indienilor au inclus controale de caz T2DM, în timp ce 3 au fost bazate pe populație, cu 1 inclusiv 3390 de perechi de frați. Caracteristicile detaliate ale studiilor individuale și ale participanților sunt rezumate în Tabelul 1. Vârsta medie a populației totale a variat între 28 și 59 de ani (indieni indigeni: 28-52 ani; indieni migranți: 48-58 ani) și IMC a variat între 21 și 27 kg/m 2 (indieni indigeni: 21,0-26,3 kg/m 2; indieni migranți: 26,8-27,1 kg/m 2). MAF a variat de la 0,30 la 0,35 pentru rs9939609 și a fost de 0,34 pentru proxy SNP (rs3751812). Am estimat un eșantion de 4813 indivizi pentru obținerea a 80% putere (Tabelul 1 cu informații de susținere). Doar două dintre studii au demonstrat o putere adecvată individual. Un studiu a rămas în mod constant ca o valoare anterioară (7) și a raportat dimensiuni de efect mult mai mari decât celelalte. Cu toate acestea, acest studiu a inclus o dimensiune mai mică a eșantionului și a contribuit doar cu aproximativ 6% la greutatea totală în meta-analiză.

Controlează cazurile Primul autor Anul studiului Țara Geografie Proiectare FTO SNP MAF n n ** Bărbat/femeie Vârsta medie IMC mediu nn Mascul/femeie Vârsta medie IMC mediu
Sanghera DK Studiu Sikh Diabet [7] 2008 India Nordul Indiei controlul cazului rs9939609 0,30 386 765 184/202 50,9 26.3 532 299/233 54.2 27,8
Yajnik CS Partenonul [8] 2009 India Nordul Indiei controlul cazului rs9939609 0,31 961 967 446/515 32.4 23.8 - - - -
Yajnik CS PPMNS [8] 2009 India Sudul Indiei controlul cazului rs9939609 0,31 1361 1876 729/632 34,5 21.4 - - - -
Yajnik CS WELLGEN [8] 2010 India Sudul Indiei controlul cazului rs9939610 - - - - - - 1453 818/635 46.6 26.3
Chauhan G Stg 1 Etapa 1 a Indiei de Nord [9] 2011 India Nordul Indiei controlul cazului rs9939609 0,38 1006 998 606/400 50 24.1 1019 592/427 53 25.3
Chauhan G Stg 2 Etapa 2 a Indiei de Nord [9] 2011 India Nordul Indiei controlul cazului rs9939609 0,25 1848 1628 1017/831 52 25.5 1401 851/550 55 26.4
Taylor AE Studiul migrației indiene [12] 2011 India Amestecat În funcție de populație rs9939609 0,33 6942 6780 3925/2855 40.7 23.8 - - - -
Moore CS Studiu de sănătate indian [13] 2011 India Amestecat În funcție de populație rs3751812 0,34 1129 1129 510/609 48 23.8 - - - -
Vasan SK Cohorta nașterii Vellore [114] 2012 India Sudul Indiei În funcție de populație rs9939609 0,3 2152 2060 1034/1118 28 20.7 - - - -
Tan J. SINDI [23] 2008 Singa - por Amestecat În funcție de populație rs9939609 0,33 2531 1348 1290/1241 58.04 26.9 - - - -
Camere J. LOLIPOP IA317 [19] 2008 Regatul Unit Amestecat În funcție de populație rs9939609 0,32 2684 2247 2684/0 48.2 26.8 - - - -
Camere J. LOLIPOP IA610 [19] 2008 Regatul Unit Amestecat În funcție de populație rs9939609 0,33 7394 7060 4214/3180 55,38 27.1 - - - -
  • Legenda pentru tabelul 1: n ** se referă la dimensiunea eșantionului utilizat din fiecare studiu pentru analiza trăsăturilor cantitative legate de obezitate.

Asocierea cu obezitatea și trăsăturile conexe

Meta-analiza a inclus date grupate de la 28.394 persoane (16.741 bărbați și 11.653 femei) pentru obezitate și trăsături conexe. Rezultatele noastre demonstrează că varianta comună a FTO crește riscul de obezitate la indieni cu un OR de 1,15 (IÎ 95% 1,08-1,21), p = 2,14 × 10 - 5) (Figura 1). Fiecare alelă de risc suplimentară a rs9939609 a fost asociată cu o creștere a IMC cu 0,30 kg/m 2 (n = 8; p = 4,8 × 10-11) (Figura 2), WC cu 0,74 cmn = 7; p = 2,2 × 10 - 40), HC cu 0,52 cmn = 5; p = 0,009) și WHR cu 0,002 unitățin = 6; p = 0,001) în populația colectată (Figurile de informații de susținere 2-4). Estimările efectului cu trăsăturile cantitative legate de obezitate au fost similare în cele două straturi. Metaanaliza HC a arătat o eterogenitate moderată (în general Eu 2 = 37,4) și nu s-a găsit nicio eterogenitate pentru celelalte trăsături legate de obezitate. Am observat că Sanghera și colab., Studiul a fost un aspect anormal și acest lucru ar fi putut contribui la heterogenitatea moderată observată pentru HC. Analiza după eliminarea acestui studiu a atenuat efectele estimate pentru obezitate și trăsăturile conexe, iar eterogenitatea a fost semnificativ diminuată (Tabelul de informații de susținere 2).

Asocierea cu diabetul de tip 2

Meta - analiza FTO‐Riscul T2DM asociat a inclus șase studii (n = 24.987). Meta-analiza a fost efectuată pentru două modele separate, primul model a fost ajustat pentru vârstă și sex și al doilea pentru vârstă, sex și IMC. În primul model, s-a observat o creștere generală a riscului de diabet cu o OR de 1,11 (IÎ 95% 1,04-1,19, p = 0,002, Figura 3). Această asociere a prezentat o atenuare modestă când a fost ajustată suplimentar pentru IMC (model 2; SAU 1,09; 95% CI 1,02-1,16, p = 0,01, Figura 4). Ambele modele au prezentat estimări mai mari la indigeni comparativ cu indienii migranți. Un grad moderat de eterogenitate (modelul 1: Eu 2 43.4, p = 0,08, modelul 2: Eu 2 40.1, p = 0,10) între grupuri a fost observat, ceea ce a fost evident în rândul populației indigene. Sursa eterogenității, examinată prin meta-regresie, nu a identificat moderatori semnificativi.

Bias de publicare

Pâlnia se complotează FTO- Trăsăturile legate de obezitate (IMC, WC, HC, WHR) și obezitate au fost simetrice și testele Begg și Egger (p ≥ 0,10) nu au arătat nicio dovadă a prejudecății publicării (Figura 5). Pentru rezultatele în care eterogenitatea a fost 0, am observat absența estimărilor punctuale în vârfurile pâlniei sau în apropierea pseudo 95-CI. Asimetria pâlniei a fost observată pentru asociațiile cu T2DM (Informații de susținere Figura 6a: Testul de regresie al lui Egger p = 0,005), probabil din cauza lipsei de studii publicate cu efecte scăzute estimative care sugerează o tendință de publicare sau din cauza eterogenității estimărilor din studii mai mici. Am testat efectul acestei părtiniri prin estimarea OR ajustată calculată folosind tehnica de tăiere și umplere (Informații suport Figura 6b). Rezultatele au arătat un efect nesemnificativ pentru riscul de diabet ajustat de IMC cu rs9939609 [OR 1,07 (IÎ 95% 0,97-1,18) p = 0,162], deși OR estimat a fost apropiat de analiza inițială (27). Estimarea a fost atenuată și, din cauza intervalelor de încredere mai mari, nu a fost semnificativă (p = 0,16).

Discuţie

Actuala meta-analiză oferă dovezi că variantele genetice din FTO locusul este asociat cu riscul de obezitate și trăsăturile cantitative asociate în rândul indienilor asiatici. Atenuarea modestă observată cu FTO‐T2DM la ajustarea pentru IMC sugerează că această asociere este parțial mediată prin efectele sale asupra IMC, spre deosebire de rapoartele anterioare. Rezultatele oferă dovezi că, deși diferența de fond genetic și frecvența alelelor există între populații, efectul genetic al FTO asupra obezității și a trăsăturilor conexe la indieni sunt similare cu cele observate la caucazieni.

Meta-regresia pentru a identifica sursele potențiale de eterogenitate observate pentru diabet și HC nu a identificat niciun factor de confuzie. Trebuie recunoscute și alte motive pentru prejudecăți diferențiale, cum ar fi clasificarea greșită a rezultatelor clinice, diferențele în variabilele de rezultat, erorile de genotipare și supraestimarea efectelor genetice în studiile individuale originale (36). De asemenea, este posibil ca stratificarea populației într-un subgrup cu același fundal etnic să contribuie la eterogenitate așa cum a fost raportat anterior într-un alt FTO metaanaliza de către Peng și colab. (37), la asiatici.

Studiul nostru este supus unor limitări. Rezultatele s-au bazat pe date extrase din publicațiile anterioare; cu toate acestea, acest lucru nu elimină neapărat estimarea robustă a asocierii (38) și, în schimb, ne-a permis să estimăm efectul genetic al FTO într-o dimensiune mai mare a eșantionului și, astfel, o putere crescută În al doilea rând, probele de studiu ale lui Li și colab. iar studiul nostru s-a suprapus parțial. Cu toate acestea, nu am găsit nicio neconcordanță majoră între rezultatele noastre bazate exclusiv pe indieni și metaanaliza de către Li și colab. pentru trăsăturile de obezitate, ceea ce întărește valabilitatea estimărilor generale obținute în studiul actual. Alte limitări includ natura secțiunii transversale a metaanalizei și efectul T2DM care nu a fost contabilizat pentru adipozitatea regională.

În concluzie, rezultatele studiului nostru oferă dovezi în favoarea efectelor adipozității FTO variante printre indieni, cu dimensiuni de efect comparabile cu europenii. Este de conceput că varianta comună a FTO contribuie la obezitate și acest lucru ar putea fi mediat cel mai probabil prin mecanisme centrale (35, 36). Efectul FTO în ceea ce privește IMC (modificarea per alelei de 0,30 kg/m 2) și alte măsurători regionale au implicații clinice importante, deoarece s-a raportat că riscul cardio-metabolic crescut se asociază chiar și cu reduceri mai mici de adipozitate la indieni (39). Descoperirile noastre subliniază în mod critic lipsa de asociere între FTO variantele și trăsăturile de obezitate raportate anterior în rândul indienilor se datorează cel mai probabil puterii statistice reduse a studiilor individuale și frecvenței mai mici a alelelor de efect în populația indiană. Deși este independent de IMC FTO-Asociația T2DM a fost găsită, studiile viitoare ar trebui să aibă ca scop evaluarea dacă această relație este mediată prin adipozitate regională sau dacă acesta este un artefact creat prin proiectarea studiului suboptim.

Mulțumiri

Mulțumim lui Neil Portwood și Agneta Hilding, Departamentul MMK, Institutul Karolinska, pentru modificările lingvistice și revizuirea manuscrisului.