T.H. și Q.Q. a contribuit în mod egal la această lucrare.

predispoziție

Abstract

OBIECTIV Obezitatea abdominală este un factor de risc major pentru diabetul de tip 2 (T2D). Ne-am propus să examinăm asocierea dintre predispoziția genetică la obezitate centrală, evaluată prin scorul genetic al raportului talie-șold (WHR) și riscul T2D.

PROIECTAREA ȘI METODELE CERCETĂRII Studiul actual a inclus 2.591 de participanți cu T2D și 3.052 de participanți fără T2D de origine europeană din Nurses ’Health Study (NHS) și Health Healths Follow-up Study (HPFS). Predispoziția genetică la obezitate centrală a fost estimată folosind un scor genetic bazat pe 14 loci stabiliți pentru WHR.

REZULTATE Am constatat că scorul genetic al obezității centrale a fost legat liniar de un risc mai mare de T2D. Rezultatele au fost similare la NHS (femei) și HPFS (bărbați). În rezultatele combinate, fiecare punct al scorului genetic al obezității centrale a fost asociat cu un Odds Ratio (OR) de 1,04 (95% CI 1,01-1,07) pentru dezvoltarea T2D, iar OR a fost 1,24 (1,03-1,45) atunci când se compară cuartilele extreme ale scorul genetic după ajustarea multivariată.

CONCLUZII Datele indică faptul că predispoziția genetică la obezitate centrală este asociată cu un risc mai mare de T2D. Această asociere este mediată de obezitatea centrală.

Introducere

Creșterea dramatică a incidenței globale a obezității a fost însoțită de o creștere a diabetului de tip 2 incident (T2D) (1). Măsurile antropometrice care captează adipozitatea abdominală, cum ar fi circumferința taliei sau raportul talie-șold (WHR), au fost legate de riscul de diabet independent de IMC în diferite grupuri etnice (2-5). Dovezi convingătoare arată că acumularea de grăsime viscerală joacă un rol esențial în etiologia diabetului prin supraexpunerea ficatului la acizi grași liberi, ceea ce duce ulterior la rezistență la insulină și hiperinsulinemie (6). Cu toate acestea, rămâne neclar dacă obezitatea centrală joacă un rol cauzal în dezvoltarea T2D. O meta-analiză a studiilor de asociere la nivelul genomului WHR (GWAS) cuprinzând> 100.000 de indivizi de origine europeană a stabilit un profil genetic cuprinzător pentru modularea distribuției grăsimii corporale independent de adipozitatea generală (7). Informațiile privind asocierea predispoziției genetice la obezitatea centrală cu riscul de T2D sunt limitate.

În studiul actual, am calculat scorul genetic pe baza a 14 polimorfisme nucleotidice bine stabilite (SNP) pentru WHR (7) ca un proxy al predispoziției genetice la obezitatea centrală. Am examinat asocierea acestui scor genetic cu riscul T2D la femei și bărbați cu ascendență europeană din două cohorte prospective: Nurses ’Health Study (NHS) și Health Healths Follow-up Study (HPFS).

Proiectare și metode de cercetare

NHS este un studiu prospectiv de cohortă cu 121.700 femei asistente medicale înregistrate cu vârsta cuprinsă între 30 și 55 de ani la începutul studiului în 1976, când toți participanții au completat un chestionar trimis prin poștă despre istoricul medical și stilul de viață (8). Între 1989 și 1990, 32.826 de femei au furnizat probe de sânge. HPFS este un studiu prospectiv de cohortă în 51.529 S.U.A. profesioniști din domeniul sănătății de sex masculin care aveau vârsta de 40-75 de ani la începutul studiului în 1986 (9). Între 1993 și 1999, 18.159 de bărbați au furnizat probe de sânge. În ambele cohorte, informațiile medicale și despre stilul de viață au fost colectate bienal prin chestionare autoadministrate încă de la începuturi. Ambele studii au fost aprobate de comitetul de cercetare umană de la Brigham and Women’s Hospital (Boston, MA) și toți participanții au acordat consimțământul scris în scris.

Constatarea T2D

Evaluarea WHR și a Covariatelor

Genotipare

Genotiparea și imputarea SNP au fost descrise în detaliu în altă parte (scanările NHS și HPFS T2D GWA) (11). Pe scurt, probele au fost genotipate și analizate folosind Affymetrix Genome-Wide Human Array 6.0 (Santa Clara, CA) și algoritmul de apelare Birdseed. Toate eșantioanele utilizate în studiul actual au atins o rată de apel> 98%. Am folosit MACH (http://www.sph.umich.edu/csg/abecasis/mach) pentru a imputa SNP-uri pe cromozomii 1-22, cu Centrul Național pentru Informații despre Biotehnologie construiți 36 din faza II a datelor HapMap CEU (versiunea 22) ca panoul de referință.

Calculul scorului genetic

Pentru a estima predispoziția genetică la obezitate centrală, a fost calculat un scor genetic pe baza SNP-urilor bine stabilite în 14 loci (Tabelul suplimentar 1) pentru WHR raportat printr-o meta-analiză a GWAS (7). Am presupus că fiecare SNP din grup acționează independent într-un mod aditiv, iar scorul genetic a fost calculat utilizând o metodă ponderată. Fiecare SNP a fost cântărit de dimensiunea sa efectului relativ (coeficientul β) obținut din datele raportate de meta-analiză (7). Folosind aceeași metodă pentru scorul genetic IMC raportat anterior (22-24), am creat mai întâi un scor ponderat folosind următoarea ecuație: scor ponderat = β1 × SNP1 + β2 × SNP2 + ... + βn × SNPn, unde β este β -coeficient pentru fiecare SNP individual, iar n este numărul de SNP. Pentru a reflecta numărul de alele care cresc WHR, am redimensionat scorul ponderat folosind următoarea ecuație: scor de risc genetic ponderat (GRS) = scor ponderat × (numărul total de SNP/suma coeficienților β). Figura 1 prezintă asocierea scorului genetic cu WHR. În plus, un scor genetic IMC bazat pe 32 SNP a fost calculat folosind o metodă similară cu cea descrisă anterior (22-24).

Distribuția scorului genetic WHR și asocierea acestuia cu WHR în cohortele NHS și HPFS. Histogramele reprezintă procentul de participanți, iar WHR-urile medii (± SE) sunt reprezentate grafic cu liniile de tendință din GRS. Panta liniei de tendință reprezintă corecția dintre GHR și WHR la participanții la control.

Analize statistice

Rezultate

Caracteristicile participanților la momentul inițial

Tabelul 1 prezintă caracteristicile inițiale ale participanților din două studii de caz-control imbricate de la NHS (femei) și HPFS (bărbați). Participanții cu T2D au avut un IMC semnificativ mai mare și un nivel mai scăzut de activitate fizică și au fost mai predispuși să fumeze și să aibă antecedente familiale de diabet decât participanții fără T2D. Participantele de sex feminin cu T2D au consumat mai puțin alcool și au fost mai susceptibile de a fi în postmenopauză decât cele fără diabet. În plus, scorul genetic nu a fost asociat cu vârsta, IMC-ul sau factorii stilului de viață, inclusiv fumatul, consumul de alcool și activitatea fizică (toate P> 0,05). Scorurile genetice medii în rândul bărbaților și femeilor au fost de 14,39 ± 2,4 și respectiv 14,53 ± 2,3. Gama scorurilor genetice în rândul bărbaților și femeilor a fost 6.26-23.01 și, respectiv, 5.33-22.32. Scorul genetic a fost semnificativ asociat cu WHR la bărbați (0,005) și marginal legat de WHR la femei (P = 0,06) (Fig. 1).

Caracteristicile de bază la 2.422 de bărbați în HPFS și 3.221 de femei în NHS

Scorul genetic al obezității centrale și T2D

Așa cum se arată în Tabelul 2, scorul genetic al obezității centrale a fost asociat semnificativ cu un risc crescut de T2D la femei (OR 1,03 [95% CI 1,00-1,06] per creșterea scorului genetic cu 1 punct) și la bărbați (1,03 [1,00-1,07]) . Ajustarea multivariată în funcție de vârstă, antecedente familiale de diabet, fumat, utilizarea terapiei hormonale menopauzale (numai pentru femei), activitate fizică, consumul de alcool și indicele de alimentație sănătoasă au arătat o asociere semnificativă în rândul bărbaților (P = 0,02), dar o limită de semnificație în rândul femeilor ( P = 0,08). OR combinat pentru T2D a fost de 1,03 (1,01-1,05) per creșterea scorului genetic de 1 punct, ajustându-se pentru vârstă și IMC. RUP pentru T2D au crescut de-a lungul quartilelor scorului genetic (P pentru tendință = 0,014). În comparație cu cei din cea mai mică quartilă a scorului genetic, participanții la cea mai mare quartilă au avut un OR de 1,22 (1,02-1,42). Ajustarea multivariată în funcție de vârstă, antecedente familiale de diabet, fumat, utilizarea terapiei hormonale menopauzale (numai pentru femei), activitate fizică, consumul de alcool și indicele de alimentație sănătoasă nu au schimbat asocierea. O ajustare suplimentară a scorului genetic IMC nu a modificat semnificativ rezultatele (P = 0,01), în timp ce asocierea a fost abolită după o ajustare suplimentară pentru WHR (P = 0,12).

Asocierea între scorul de predispoziție genetică al riscului WHR și T2D

Analize stratificate după factorii de risc ai stilului de viață

Am examinat în continuare dacă asocierea dintre scorul genetic și riscul T2D a variat între subgrupuri stratificate în funcție de IMC și factorii de risc ai stilului de viață pentru T2D (Tabelul suplimentar 2). Deși asociațiile par să fie mai pronunțate la participanții cu un IMC mai mare și o activitate fizică mai mică și care au consumat niveluri modeste de alcool și au fumat în prezent, nu a fost găsită nicio interacțiune semnificativă între scorul genetic și acești factori de risc în eșantioanele combinate de bărbați și femei. (toate P pentru interacțiune> 0,16). Rezultatele au fost similare la ambele sexe atunci când analizele au fost efectuate la bărbați și femei separat (datele nu sunt prezentate).

Relația liniară între scorul de predispoziție genetică și riscul de T2D

Scorul de predispoziție genetică a obezității centrale a arătat o relație liniară cu riscul crescut de T2D (P pentru linearitate = 0,006 în probele combinate) (Fig. Suplimentară 1).

Efectele comune ale IMC-GRS și WHR-GRS asupra riscului de T2D

Am constatat că GRS pentru IMC a fost semnificativ asociat cu riscul de T2D atât în ​​cohortele NHS (Pcontinuous = 0,01) cât și în HPFS (Pcontinuous = 0,02) (Fig. 2). Am examinat în continuare efectele comune ale IMC-GRS și WHR-GRS asupra riscului de T2D (Fig. 3). Dintre indivizii cu cel mai mare tertil de IMC-GRS, riscul de T2D a fost crescut cu 23%, 47% și 46% în cadrul subgrupurilor definite de creșterea terților de WHR-GRS. Dintre indivizii cu IMC-GRS terțial cel mai scăzut, OR pentru T2D a fost de 0%, 0% și 39% în cadrul subgrupurilor definite de creșterea terților de WHR-GRS.

Asocierea GRS pentru IMC cu risc de T2D în rândul participanților la NHS și HPFS. Datele sunt colectate de la femei și bărbați și ajustate în funcție de vârstă, sursa de date genotipului, istoricul familial al diabetului, fumatul, consumul de alcool, utilizarea hormonilor menopauzali (numai pentru femei), Indicele de alimentație sănătoasă și aportul total de energie.

Efectele comune ale IMC-GRS și WHR-GRS asupra riscului de T2D. Datele sunt colectate de la femei și bărbați și ajustate în funcție de vârstă, sursa de date genotipului, istoricul familial al diabetului, fumatul, consumul de alcool, utilizarea hormonilor menopauzali (numai pentru femei), Indicele de alimentație sănătoasă și aportul total de energie.

Concluzii

În două studii de control de caz bine stabilite, prospective, cuibărite ale S.U.A. femei și bărbați, am examinat asocierea dintre un scor genetic care cuprinde 14 variante independente asociate obezității centrale și riscul de T2D. Rezultatele indică faptul că predispoziția genetică la obezitate centrală a fost semnificativ asociată cu un risc crescut de T2D independent de factorii de risc IMC, dietă și stil de viață.

În concordanță cu analizele noastre anterioare (22,26), am estimat un scor genetic pentru a evalua susceptibilitatea generală la obezitatea centrală pe baza a 14 variante bine stabilite predispozante la WHR identificate din GWAS. Studiul actual arată asocieri solide între scorul genetic al obezității centrale și riscul de T2D în rezultatele combinate. Deși asocierea genetică cu T2D a fost mai slabă la femei decât la bărbați, nu a existat nicio diferență semnificativă de sex. Asocierea dintre GRS și WHR a fost, de asemenea, mai slabă la femei decât la bărbați. De remarcat, constatările pot susține parțial relația cauzală potențială dintre obezitatea centrală și riscul T2D. Deoarece variantele genetice sunt atribuite aleatoriu și în general necorelate cu factori de mediu, asocierea observată între scorul genetic și T2D este lipsită de risc de cauzalitate inversă și este mai puțin probabil să fie afectată de confuzie (27-29). Descoperirile actuale oferă dovezi consistente din două cohorte pentru a arăta asocieri între scorul genetic WHR și riscul de T2D.

Câteva linii de dovezi susțin relația cauzală potențială. Depozitele viscerale de grăsime contribuie cel mai probabil la crearea rezistenței la insulină, cu efecte suplimentare ale acizilor grași crescuți din depozitele centrale de grăsime (3). Raportul țesutului adipos visceral mai mare la țesutul adipos subcutanat, o măsură a distribuției relative a grăsimii corporale, este asociat cu dislipidemie mai mare, rezistență la insulină și prevalență a diabetului independent de obezitatea generală și de masa grasă viscerală absolută (4). Prin urmare, circumferința taliei și WHR au fost descrise ca măsuri superioare în prezicerea riscului de diabet în Programul de prevenire a diabetului (30).

Relația potențială cauzală dintre obezitatea centrală și diabet este, de asemenea, susținută de dovezi din studiile clinice randomizate. De exemplu, un studiu de intervenție a arătat că antrenamentul de rezistență progresivă de două ori pe săptămână a redus semnificativ grăsimea abdominală și a îmbunătățit sensibilitatea la insulină și glicemia la bărbații vârstnici cu T2D (31). O schimbare a distribuției grăsimilor de la depozitele viscerale la cele adipoase după tratamentul cu pioglitazonă a fost asociată cu îmbunătățiri ale sensibilității țesutului hepatic și periferic la insulină (32).

În analiza stratificată în funcție de factorii de risc ai stilului de viață pentru T2D, asocierile scorului genetic WHR și riscul de T2D păreau a fi mai pronunțate la participanții care aveau activitate fizică scăzută și un aport modest de alcool și care fumau în prezent, deși nu a existat nicio interacțiune semnificativă între scorul genetic și acești factori de risc. Aceste rezultate sugerează că factorii stilului de viață ar putea modifica asocierea genetică cu riscul T2D. Activitatea fizică ridicată și renunțarea la fumat pot atenua susceptibilitatea genetică la T2D. Constatările actuale sunt în concordanță cu un studiu anterior care arată că riscul genetic pentru T2D modifică efectul protector general al activității fizice asupra T2D (33). Mai mult, efectele comune ale scorurilor genetice ale IMC și WHR asupra T2D sugerează că un scor genetic mare al IMC ar putea accentua efectul genetic WHR asupra riscului T2D. De remarcat, rezultatele actuale evidențiază importanța în luarea în considerare a interacțiunii genă-mediu atunci când se studiază factorii de risc pentru diabet.

Principalele puncte forte ale acestui studiu sunt proiectarea prospectivă, date genetice de înaltă calitate și stratificarea minimă a populației (11). Deși scorul genetic al obezității centrale a captat informațiile combinate din majoritatea variantelor genetice stabilite pentru WHR, aceste variante au explicat doar o variație de aproximativ 4% a WHR (7). Acest lucru poate explica efectul moderat observat al scorului genetic asupra riscului T2D.

De asemenea, recunoaștem mai multe limitări. În primul rând, deși acest studiu de caz-control imbricat a fost realizat în cohorte prospective bine stabilite, este inevitabil un anumit grad de eroare de măsurare în circumferințele și covariabilele auto-raportate de talie și șold. Cu toate acestea, circumferințele de talie și șold auto-raportate au fost validate cu o corelație ridicată și am confirmat asocierea dintre scorul genetic și WHR în acest studiu. În al doilea rând, este încă posibilă confundarea reziduală și nemăsurată cu alte comportamente sau factori ai stilului de viață. În al treilea rând, deși meta-analiza GWAS pentru WHR a arătat că majoritatea SNP-urilor individuale au o asociere genetică mult mai puternică cu WHR la femei decât la bărbați, studiul a constatat o asociere slabă a scorului genetic WHR cu WHR și T2D în rândul femeilor. Motivul acestei discrepanțe s-ar putea datora parțial variației populației, care a fost observată și în metaanaliza GWAS originală și justifică o investigație suplimentară. În cele din urmă, studiul a fost limitat la participanții albi. Prin urmare, au fost necesare investigații suplimentare în alte grupuri etnice pentru a valida concluziile.

În concluzie, constatările indică faptul că predispoziția genetică la adipozitatea centrală, așa cum este estimată de scorul genetic WHR, este asociată cu un risc mai mare de T2D în rândul femeilor și bărbaților din două cohorte prospective. Această asociere este mediată de obezitatea centrală. Constatările susțin o potențială relație cauzală între obezitatea centrală și T2D.

Informații despre articol

Mulțumiri. Autorii mulțumesc tuturor participanților la NHS și HPFS pentru cooperarea lor continuă.

Finanțarea. Acest studiu a fost susținut de granturile HL-126024, HL-034594, DK-100383, DK-091718, HL-071981, HL-073168, CA-87969, CA-49449, CA-055075, CA-186107, CA-167552, HL-34594, HL-088521, HL-35464, U01-HG-004399, DK-080140, P30-DK-46200, U01-CA-137088, U54-CA-155626, DK-58845, DK-098311, U01- HG-004728, EY-015473, CA-134958, DK-70756 și DK-46200 de la National Institutes of Health. L.Q. este beneficiarul premiului pentru Cercetarea Dezvoltării Cercetătorilor American Heart Association (0730094N).

Dualitatea interesului. Un sprijin suplimentar pentru genotipare a fost oferit de Merck Research Laboratories (North Wales, PA). Genotiparea HPFS și a bolii coronariene NHS GWAS a fost susținută de un grant nerestricționat de la Merck Research Laboratories. Nu au fost raportate alte potențiale conflicte de interese relevante pentru acest articol.