Abstract

OBIECTIV A1C este asociat cu complicații ale diabetului, dar nu reflectă variabilitatea glicemică (VG), care poate agrava rezultatele prin inducerea inflamației, stresului oxidativ și a aritmiilor cardiace. Am testat dacă un regim pe bază de agonist de tip peptidă glucagonică 1 poate reduce markerii riscului VG și cardiometabolic, menținând în același timp niveluri similare de A1C la persoanele cu diabet de tip 2 care necesită insulină și cu risc cardiovascular ridicat.

variabilitatea

PROIECTAREA ȘI METODELE CERCETĂRII După testarea metforminei și insulinei bazale-bolus (BBI), 102 participanți au continuat metformina și insulina bazală și au fost randomizați la doza de exenatidă înainte de cele două mese mai mari (agonist al receptorului peptidei-1 de tip glucacon și insulină [grupul GLIPULIN]) sau continuarea analogilor de insulină cu acțiune rapidă (grupul BBI). Au fost evaluați indicii VG prin monitorizare continuă a glucozei (CGM), hipoglicemie, greutate, markeri de risc și aritmii cardiace. Punctul final principal a fost modificarea coeficienților de variație a glucozei (CV) de către CGM de la momentul inițial la 26 de săptămâni.

REZULTATE La randomizare, media A1C a fost de 7,3% (57 mmol/mol) pentru GLIPULIN și 7,4% (56,3 mmol/mol) pentru BBI, iar CV-urile de glucoză au fost de 30,3 pentru BBI și 31,9 pentru GLIPULIN. La 26 de săptămâni, nivelurile A1C au fost similare (7,1% [54 mmol/mol] comparativ cu 7,2% [55 mmol/mol]), în timp ce CV-ul mediu s-a îmbunătățit cu GLIPULIN (-2,4 vs 0,4, P = 0,047). Alți indici GV au urmat modele nesemnificative de îmbunătățire similare cu GLIPULIN. Nu au existat diferențe în evenimentele hipoglicemice în timpul CGM sau aritmiile în timpul monitorizării electrocardiografice. Modificări ale probei în greutatea corporală (−4,8 kg față de + 0,7 kg, P 10 ani de urmărire pasivă (1-4). Aceste observații de referință au ajutat la stabilirea A1C ca biomarker primar și țintă pentru tratamentele de scădere a glucozei în ambele forme de diabet Studiile ulterioare care au evaluat efectele unei scăderi mai scăzute a glucozei în comparație cu mai puțin intensă timp de ± 5 ani au înregistrat rezultate mixte (5,6), cu un beneficiu cardiovascular apărut într-un singur studiu în timpul urmăririi pasive că A1C nu reflectă variabilitatea glicemică (VG), care de obicei crește odată cu durata mai lungă a diabetului de tip 2, în principal din cauza deficitului progresiv de insulină (8).

Datele acumulate susțin posibilitatea ca GV să fie implicat în patogeneza complicațiilor vasculare ale diabetului prin inducerea activării inflamatorii și a stresului oxidativ (9). Mai mult, hipoglicemia este puternic asociată cu GV și poate promova aritmiile cardiace (10) limitând în același timp capacitatea terapiei cu insulină de a atinge nivelurile dorite de control al A1C. Introducerea agoniștilor receptorului peptidei 1 de tip glucagon (GLP-1RA), în special agenții cu acțiune scurtă, exenatida și lixisenatida, ne-au oferit o nouă strategie pentru a atenua aceste fluctuații, în special după mese (11). În cele din urmă, introducerea monitorizării continue a glucozei (CGM) a furnizat o metodă de cuantificare a glicemiei și a VG (12).

Proiectare și metode de cercetare

Design de studiu

Aceasta a fost o colaborare multicentrică inițiată de investigatori între grupuri academice și a fost finanțată de sponsori de dispozitive farmaceutice și medicale. Studiul a fost o comparație cu două brațe a strategiilor de tratament și a constat într-o perioadă de screening, o perioadă de run-in deschisă de 8 până la 12 săptămâni și o perioadă de tratament deschisă randomizată de 26 de săptămâni. O descriere detaliată a metodelor a fost raportată anterior (13).

Populația de studiu

Criteriile de selecție au inclus 1) un diagnostic de diabet de tip 2 pentru> 12 luni și un control glicemic stabil în timp ce se utilizează insulina timp de cel puțin 3 luni; 2) vârsta de 40-75 de ani cu antecedente de eveniment cardiovascular anterior sau doi sau mai mulți markeri de risc cardiovascular crescut; 3) A1C între 7,5 și 8,5% (58 și 69 mmol/mol); 4) IMC nu mai mare de 45 kg/m 2; și 5) peptida C în repaus alimentar ≥0,5 mg/ml (0,17 nmol/L). Criteriile de excludere notabile au inclus 1) incapacitatea sau lipsa de dorință de a efectua auto-monitorizarea glicemiei (SMBG) de cel puțin trei ori pe zi, monitorizarea CGM sau Holter; 2) incapacitatea sau dorința de a întrerupe utilizarea tuturor celorlalți agenți de tratament al diabetului în timpul studiului, cu excepția insulinei injectate subcutanat și a 500 mg/zi sau mai mult de metformină; 3) nivelul creatininei ≥1,5 mg/dL (132,6 μmol/L) pentru bărbați sau ≥1,4 mg/dL (123,8 μmol/L) pentru femei; 4) nivelul alaninei aminotransferazei (ALT) de trei sau mai multe ori limita superioară a normalului; 5) insuficiență cardiacă simptomatică actuală, istorie a New York Heart Association Clasificare funcțională III sau IV insuficiență cardiacă congestivă în orice moment sau fracție de ejecție a ventriculului stâng 2% din citiri Vizualizați acest tabel:

  • Vizualizați în linie
  • Vizualizați fereastra pop-up

A1C, greutate și markeri de risc cardiovascular

Analize statistice

Alți indici ai GV (SD, IQR, MAGE, CONGA și MODD) au fost calculați și analizați ca măsuri continue folosind metode analoage celor descrise mai sus pentru CV, inclusiv testarea distribuției normale. Modelele glicemice au fost evaluate separat prin regresie logistică, așa cum s-a descris anterior (13).

Rezultate

Fluxul participanților și caracteristicile de bază

După cum s-a rezumat anterior (13), între august 2012 și ianuarie 2014, 12 site-uri clinice au examinat 255 de persoane, dintre care 146 de candidați eligibili au fost înscriși în perioada de testare, iar 102 au rămas eligibili și au acceptat să fie randomizați după testare ( Fig. 1). Caracteristicile la înscriere au fost echilibrate între grupurile randomizate (13). În general, 63% au fost bărbați, 81% au fost caucazieni, vârsta medie a fost de 62 de ani, durata medie a diabetului a fost de 15 ani și 32% au avut un eveniment cardiovascular anterior. La înmatriculare, IMC mediu a fost de 34 kg/m 2, tensiunea arterială a fost 130/73 mmHg, A1C a fost de 7,9% (63 mmol/mol), iar creatinina a fost de 0,9 mg/dL (79,56 μmol/L). Microalbuminuria a fost prezentă la 18% dintre participanți. Studiul a fost finalizat de 96 (94%) dintre participanții randomizați (47 din 50 pe BBI, 49 din 52 pe GLIPULIN) și 92 (90%) au avut o colecție completă de date CGM înainte și după 26 de săptămâni de tratament randomizat, permițând analiza pentru punctul final principal. Respectarea tuturor procedurilor prescrise de protocol a fost excelentă.

Schema de flux a standardelor consolidate de raportare a încercărilor de înscriere FLAT-ZAHAR.

Modificări ale A1C, ale greutății corporale, ale semnelor vitale și ale dozelor de medicamente

Media A1C a fost similară în grupurile la randomizare (7,4% [57,4 mmol/mol] pentru BBI vs. 7,3% [56,3 mmol/mol] pentru GLIPULIN) și a rămas astfel la 13 săptămâni (7,1% [54,1 mmol/mol] vs. 7,3% ([56,3 mmol/mol]) și la 26 de săptămâni (7,2% [55,2 mmol/mol] vs. 7,1% ([54,1 mmol/mol]) de tratament randomizat (Fig. 2A și Tabelul 1).

Măsurătorile inițiale și de încercare ale A1C (A) și modificarea greutății participanților (B) pentru brațele BBI și GLIPULIN.

A: Medii ale valorilor medii din măsurători continue ale glucozei pe perioade de 24 de ore pentru grupul de tratament BBI și GLIPULIN. B: Măsurarea rezultatului primar al grupului, modificarea medie a CV și diferențele pentru alte măsuri ale variabilității glucozei între grupurile de tratament.

Alți indici GV (SD, IQR, MAGE, CONGA și MODD) au urmat un model similar, deși nesemnificativ, de îmbunătățire cu GLIPULIN (Fig. 3B). Procentul de timp în intervalul 70-180 mg/dL (3,9-10 mmol/L) a fost de 71% cu tratament BBI și 76% cu GLIPULIN la 26 de săptămâni de tratament (Tabelul suplimentar 2A).

Hipoglicemie prin Raport clinic și prin CGM

Niciunul dintre grupuri nu a raportat episoade de hipoglicemie care să necesite asistență medicală. Analiza tuturor valorilor SMBG colectate de participanți în timpul tratamentului randomizat a arătat că nu au existat diferențe aparente în procentele măsurătorilor la 180 mg/dL (10 mmol/L) (Tabelul suplimentar 2B). În ambele grupuri,> 70% din măsurători au fost între 70 și 180 mg/dL și proiectarea și metodele de cercetare), iar numărul mediu de evenimente pentru fiecare dintre cei afectați a fost de 5,2 și respectiv 5,4 (Tabelul suplimentar 3). În comparație, 35 și 37 din 47 (74-79%) dintre cei care utilizează regimul GLIPULIN au avut cel puțin un eveniment, cu o medie de 4,8-5,5 evenimente per individ. Prin CGM la 26 de săptămâni, nu au fost evidente diferențe semnificative statistic între grupurile de tratament în procentele de timp în care valorile glucozei au fost de 180 mg/dL (10 mmol/L) (Tabelul suplimentar 2B). Mediile fiecărui grup de tratament * Membrii Comitetului de scriere al procesului FLAT-SUGAR sunt enumerați în anexă.