Ulei de terebentină [MAK Value Documentation, 2017]

Institute of Applied Biosciences, Karlsruhe Institute of Technology (KIT), președintele Comisiei permanente a Senatului pentru investigarea pericolelor pentru sănătate ale compușilor chimici din zona de lucru, Deutsche Forschungsgemeinschaft, Departamentul de chimie și toxicologie alimentară, 76131 Karlsruhe, Adenauerring 20a, Clădire 50,41, Germania

ulei

Comisia permanentă a Senatului pentru investigarea pericolelor pentru sănătate ale compușilor chimici în zona de lucru, Deutsche Forschungsgemeinschaft, 53175 Bonn, Kennedyallee 40, Germania

Institute of Applied Biosciences, Karlsruhe Institute of Technology (KIT), președintele Comisiei permanente a Senatului pentru investigarea pericolelor pentru sănătate ale compușilor chimici din zona de lucru, Deutsche Forschungsgemeinschaft, Departamentul de chimie și toxicologie alimentară, 76131 Karlsruhe, Adenauerring 20a, Clădire 50,41, Germania

Comisia permanentă a Senatului pentru investigarea pericolelor pentru sănătate ale compușilor chimici din zona de lucru, Deutsche Forschungsgemeinschaft, 53175 Bonn, Kennedyallee 40, Germania

Abstract

Comisia germană pentru investigarea pericolelor pentru sănătate ale compușilor chimici din zona de lucru a reevaluat uleiul de terebentină, luând în considerare toate criteriile de toxicitate.

Uleiul de terebentină [8006-64-2] este un amestec de diferite terpene, terpenoide și hidrocarburi terpenice, în principal monoterpene mono și biciclice cum ar fi pinenul, camfenul, dihidropinenul, carenul sau dipentenul (limonenul), componenta principală fiind alfa-pinenul cu 60 până la 86%. În studiile de 14 săptămâni cu alfa-pinen la șobolani și șoareci, efectul critic a fost hiperplazia epiteliului vezicii urinare la șoareci la 100 ml/m 3 cu o concentrație fără efecte adverse observate (NOAEC) de 50 ml/m 3 . Nu a fost observată nicio iritare până la cea mai mare concentrație de 400 ml/m 3 la șobolani și șoareci. Ținând cont de faptul că NOAEC sistemic ar putea fi mai mic după expunerea cronică și cu volumul crescut de respirație a lucrătorilor, pentru uleiul de terebentină s-a obținut o concentrație maximă la locul de muncă (valoare MAK) de 5 ml/m 3. Această concentrație este cu mult sub 80 ml/m 3, la care s-au observat modificări ale lichidului de lavaj bronhoalveolar la voluntari după expunerea pe termen scurt la un amestec de alfa și beta-pinen și delta-caren și care este sub NOAEC pentru alfa-pinen de 40 ml/m 3 pentru iritare senzorială la om.

Valoarea MAK a fost derivată dintr-un efect sistemic; prin urmare, uleiul de terebentină este clasificat în categoria de limitare a vârfurilor II cu un factor de excursie de 2.

Uleiul de terebentină și principalele sale componente nu au potențial genotoxic. Nu există studii de carcinogenitate disponibile cu ulei de terebentină sau componentele sale majore. Rezultatele unui studiu de inițiere dermică - promovare numai cu ulei de terebentină au fost negative; activitatea de promovare a fost văzută numai după aplicarea unui inițiator. Uleiul de terebentină nu mai este clasificat ca fiind cancerigen pentru oameni, pe baza evaluării de către Comisie a acestui tip de studiu.

O contribuție semnificativă la toxicitatea sistemică a fost demonstrată într-un model de calcul al absorbției dermice, iar uleiul de terebentină este desemnat cu „H”. Datorită datelor descrise în evaluarea din 1996, uleiul de terebentină continuă să fie desemnat cu un „Sh”.

Studiile valabile de toxicitate asupra dezvoltării lipsesc; prin urmare, uleiul de terebentină este alocat grupului de risc pentru sarcină D.

Supliment 2017

Valoare MAK (2016)

5 ml/m 3 (ppm) ≙ 28 mg/m 2 3

Limita de vârf (2016)

Categoria II, factor de excursie 2

Absorbția prin piele (2016)

Sensibilizare (1969)

Cancerogenitate

Toxicitate prenatală (2016)

Riscul de sarcină Grupa D

Mutagenitatea celulelor germinale

Punct de fierbere la 1013 hPa

ulei de terebentină: 154-170 ° C (ECHA 2016 a)

α-pinen: 155–156 ° C (ECHA 2016 c)

Densitate la 20 ° C

ulei de terebentină: 0,864 g/cm 3 (ECHA 2016 a)

α-pinen: 0,859 g/cm 3 (ECHA 2016 c)

Presiunea vaporilor la 25 ° C

ulei de terebentină: 26 hPa (calculat) (ECHA 2016 a)

α-pinen: 8,5 hPa (ECHA 2016 c)

(-) - α-pinen: 5,3 hPa (Terpene Consortium 2006)

jurnal KOW 1 1 coeficient de partiție octanol/apă.

ulei de terebentină: 0,8-6,3 (calculat pentru componente individuale) (ECHA 2016 a)

(-) - α-pinen: 4.487 la 25 ° C (ECHA 2016 c)

ulei de terebentină: la 20 ° C 0,048–29 000 mg/l apă (calculat) (ECHA 2016 a)

(+) - α-pinen: 0,65 mg/l apă (Terpene Consortium 2006)

α-pinen: ≤ 0,04 mg/l la 20 ° C și un pH de aproximativ 8 (ECHA 2016 c)

1 ml/m 3 (ppm) ≙ 5,653 mg/m 3 pentru pineni

1 mg/m 3 ≙ 0,177 ml/m 3 (ppm) pentru pineni

Există documentație disponibilă din 1996 pentru desemnarea substanței cu „Sh” (pentru substanțele care provoacă sensibilizarea pielii) (documentația „Terebentină” 2000) și un supliment cu clasificare în categoria de cancerigen 3A (supliment „Terebentină” 2002).

Întrucât relevanța modelului de inițiere - promovare a pielii de șoarece a fost evaluată de Comisie în ceea ce privește carcinogenitatea substanței la om (Schwarz și colab. 2015), datele disponibile pentru uleiul de terebentină sunt reevaluate aici.

Uleiul de terebentină este un amestec de terpeni și terpenoizi diferiți. Amestecul enumerat de ECHA (2016 a) cu numărul CAS [8006-64-2] conține în principal monoterpene biciclice, cum ar fi α-pinen, β-pinen și δ - 3 - carene și concentrații mai mici de monoterpene monociclice (ECHA 2016 a). Alte terpene biciclice sunt camfen, cis - pinan și dihidropinen, iar terpenele monociclice includ limonen, terpinen, terpinolen și felandren. Aceste terpene monociclice au două legături duble și, deoarece formează epoxizi, pot avea efecte care sunt oarecum diferite de cele ale terpenelor biciclice (Sagunski și Heinzow 2003).

Compoziția uleiului de terebentină este adesea în jur 59% α-pinen, 24% β-pinen, 5% dipenten (limonen), 2% fiecare din β-felandren, α-terpineol și linalol și aproximativ 1% fiecare din metilcavicol, cis-anetol și trans-anetol (Terpene Consortium 2006). Compoziția uleiului de terebentină obținut din pini depinde de specia de pin, de locația geografică și de momentul recoltării. În SUA, uleiul de terebentină este format din aproximativ 75% până la 85% α-pinen cu cantități variabile de β-‐ pinen (până la 3%), camfen (4% –15%), limonen (5% –15%), δ - 3 - carenă și terpinolene (procent nespecificat) (NIEHS 2002). În cazul D-limonenului, valoarea MAK este de 5 ml/m 3, L-limonenul este atribuit secțiunii II b.

α - Pinenul este componenta principală a uleiului de terebentină și reprezintă între 59% și 85% din conținutul său. Poate fi prezent sub forma (+) - α - pinen și (-) - α - pinen. Pinii europeni conțin mai mult (-) - α - pinen, care, în conformitate cu valoarea sa RD50, are un efect iritant semnificativ mai mic decât (+) - α - pinenul conținut în principal în pinii americani.

Unele dintre componentele uleiului de terebentină sunt capabile să formeze epoxizi în timpul metabolismului, despre care se presupune că au o reactivitate mai mare, dar nu au fost investigate pe larg. Prin urmare, evaluarea se bazează pe uleiul de terebentină în sine și nu include automat metaboliții componentelor sale.

1 Efecte toxice și mod de acțiune

Iritarea membranelor mucoase a apărut la voluntari chiar și la cel mai scăzut nivel ulei de terebentină concentrație testată de aproximativ 100 ml/m 3 .

În studiile recente de 14 săptămâni de inhalare cu α-pinen, hiperplazia epiteliului de tranziție al vezicii a fost observată la șoareci la 100 ml/m 3 și a crescut greutatea ficatului fără niciun corelat histopatologic la șobolani la 400 ml/m 3. Nu s-a produs nicio iritare a căilor respiratorii la ambele specii la concentrații de până la 400 ml/m 3 .

Sensibilizarea contactului la ulei de terebentină a fost găsit la oameni și la animale.

Nu există studii valabile disponibile pentru efectele asupra fertilității și toxicitatea asupra dezvoltării ulei de terebentină.

Studii de genotoxicitate cu α-pinen și β-pinen, camfen și ulei de terebentină teste in vitro și in vivo de micronucleus în măduva osoasă a șoarecilor după 14 săptămâni de inhalare a α-pinen sau doze simple de gavaj camfen a dat rezultate negative.

Nu există studii de carcinogenitate disponibile. În experimentul de inițiere - promovare a pielii mouse-ului, ulei de terebentină a avut un efect de promovare după administrarea unui inițiator, dar nu a produs tumori la nivelul pielii după aplicări individuale sau în diluții de până la 50%.

2 Mecanism de acțiune

Se presupune că efectul de promovare a tumorii asupra pielii șoarecilor este indus de iritație cumulativă, cu o creștere rezultată a proliferării țesuturilor (suplimentul „Terebentină” 2002).

3 Toxicocinetica și metabolismul

3.1 Absorbție, distribuție, eliminare

Uleiul de terebentină se absoarbe bine după inhalare, dar se absoarbe și după ingestie, se distribuie pe tot corpul și se acumulează, în unele cazuri tranzitoriu, în creier și rinichi (supliment „Terebentină” 2002).

Într-un studiu, 4 voluntari au primit o singură doză orală de 10 mg α-pinen. Urina a fost colectată și analizată înainte de expunere și până la 24 de ore după administrarea substanței. La 2 dintre voluntari, probele de sânge au fost prelevate la intervale orare timp de 5 ore și analizate cu ajutorul GC-MS sau GC-PCI-MS/MS. Ingerarea de α-pinen nu a afectat sănătatea niciunui dintre voluntari. Toți au raportat un miros aromatic caracteristic în aerul expirat, începând cu o oră după administrarea substanței și continuând până la 3 ore. În niciunul dintre aceste momente nu s-a găsit α-pinen în sânge. Principalii metaboliți mirtenol, cis - verbenol, trans - verbenol și acid mirtenic au fost detectabili în toate probele de sânge, cu o concentrație maximă după 1 până la 3 ore. Eliminarea maximă urinară a metaboliților a fost atinsă după 1,6 ore și a scăzut în 24 de ore până la nivelul de pre-expunere. Cantitățile eliminate renal au fost cuprinse între 690 µg/l pentru mirtenol și 3200 µg/l pentru acidul mirtenic, iar timpul de înjumătățire plasmatică a fost de 1,4 ore pentru acidul mirtenic, 1,5 ore pentru mirtenol și 1,6 ore pentru verbenol (Schmidt și Göen 2015).

Utilizarea epidermei separate de căldură duce la o supraestimare a fluxurilor în comparație cu rezultatele obținute cu pielea dermatomată (de exemplu, pentru cofeină cu un factor de 3; Atrux - Tallau și colab. 2007).

Într-un alt studiu in vitro utilizând fluxul prin celule, pielea întreagă a omului a fost expusă la 500 mg nediluată α-pinen sau β-pinen pe o suprafață de 0,65 cm 2. Faza receptorului (10 ml) a constat din tampon fosfat izotonic, care a fost recirculat și condus printr-un rezervor constant de 5 ml clorură de metilen pentru a extrage terpena dizolvată în apă. Pielea a fost în contact numai cu faza apoasă. Durata expunerii a fost de 1, 2 sau 4 ore. La sfârșitul expunerii, locul de aplicare a fost spălat și stratul cornos îndepărtat prin bandă. Penetrarea în clorura de metilen nu a putut fi găsită. După o oră, s-au detectat cantități de 11 µg/cm2 în stratul cornos și de 66 µg/cm2 în epidermă pentru α-pinen. În cazul β-pinenului, 40 μg/cm 2 s-au găsit în stratul cornos și 89 μg/cm 2 în epidermă. După timpi de expunere mai mari, concentrațiile în epidermă au crescut semnificativ, deși nu și cele din stratul cornos. Din cantitățile găsite în epidermă, cantitățile absorbite dermic de 78 mg α-pinen și 43 mg β-pinen sunt calculate pentru expunerea a 2000 cm 2 de piele la 59% α-pinen și 24% β-pinen timp de o oră ( Cal și colab., 2006).

Terpenele sunt eliminate în principal cu urina sub formă de conjugate de acid glucuronic, iar unele dintre ele sunt expirate sub formă nemodificată. După expunerea inhalatorilor voluntarilor la 450 mg ulei de terebentină/m 3 (80 ml/m 3) în timpul exercițiului fizic (50 wați), α-pinenul, β-pinenul și δ-3-carena au fost eliminate din sânge cu jumătate inițială ‐Vieți de 3-5 minute, perioade de înjumătățire medie de 33–41 minute și perioade de înjumătățire terminale de 25–42 ore. Sumele de la 60% la 70% au fost absorbite în plămâni (vezi suplimentul „Terebentină” 2002). După expunerea la 10 mg α - pinen/m 3, absorbția netă este de numai 40%, probabil datorită adsorbției în umiditatea căilor respiratorii (Falk și colab. 1990).

3.2 Metabolism

Studiile privind metabolismul sunt descrise în detaliu în suplimentul din 2000 (suplimentul „Terebentină” 2002).

În studiul descris mai sus, în care 4 voluntari au ingerat 10 mg α-pinen, metabolismul a fost dominat de reacții de oxidare la lanțurile laterale metilice care rezultă în structurile acidului carboxilic. Din doza administrată, 1,5% au fost eliminate cu urina sub formă de mirtenol, 5,6% ca cis - verbenol, 4,1% ca trans - verbenol și 6,7% ca acid mirtenic. O mare parte din 78% din doza nerecuperată ar fi putut fi expirată, provocând astfel mirosul aromatic din aerul expirat. Acest aer nu a fost analizat. Nu au existat dovezi ale unei reacții de oxidare la dubla legătură (Schmidt și Göen 2015).

4 Efecte la oameni

Expunere pe termen scurt

Așa cum este descris în suplimentul din 2000 (suplimentul „Terebentină” 2002), cea mai mică concentrație investigată de aproximativ 450 mg ulei de terebentină/ m 3 (80 ml/m 3) a produs o ușoară iritație a mucoasei (5% din scară) la 8 voluntari care efectuează exerciții fizice (50 wați). În plus, rezistența căilor respiratorii a crescut semnificativ de la 0,12 la 0,15 kPa × s/l. Într-un alt studiu, expunerea la 450 mg δ‐3-îngrijire/ m 3 (80 ml/m 3) în condiții similare a fost, de asemenea, ușor iritant (10% -20% din scară), deși nu a apărut nicio iritare relevantă la 225 mg/m 3. După expunerea la 225 mg α-pinen/ m 3 (40 ml/m 3) în timpul exercițiului fizic (50 wați), nu a existat iritație la 8 voluntari, dar a apărut iritarea în nas și ochi a 5/8 voluntari (10% din cantitate) la 450 mg/m 3 (80 ml/m 3) (Falk și colab. 1990), astfel încât 40 ml α-pinen/m 3 pot fi considerați NOAEC (fără concentrație observată de efect advers) pentru expunerea pe termen scurt.

Când 8 voluntari au fost expuși la 450 mg/m 3 (80 ml/m 3) de a amestec de α - pinen, β - pinen și δ - 3 - caren (10: 1: 5) în 4 zile diferite timp de 3 ore fiecare (jumătate din timpul exercițiului fizic la 50 wați) într-o perioadă de 2 săptămâni, numărul a macrofagelor și mastocitelor din lichidul de lavaj bronchioalveolar a crescut cu aproximativ 50% la 20 de ore după expunerea finală (Johard și colab. 1993; supliment „Terebentină” 2002).

Expunere repetată

Din cauza lipsei de date, nu este posibil să se acorde un NOAEC pentru expunerea pe termen lung.

Efecte locale asupra pielii și mucoaselor

După cum se arată în suplimentul din 2000 (suplimentul „Terebentină” 2002), vaporii de ulei de terebentină provoacă iritații ale mucoasei la om. Reacții iritante (eritem și edem) au fost observate în teste cu preparate de 70% până la 80% din terpene neoxidate proaspăt distilate (α - pinen, β - pinen, δ - 3 - caren și limonen) în ulei de măsline, dar nu și în teste cu 20% până la 34% preparate.

Efecte alergenice

Într-o publicație menționată deja, deși nedescrisă mai detaliat, în documentația din 1996 (documentația „Terebentină” 2000), simptomele respiratorii ale unui instrument de măsurare a instrumentelor de muncă au fost atribuite aerosolilor de la un agent de răcire. Testele de provocare, în timpul cărora pacientul a agitat un amestec de terpenă („ulei de pin”) conținut în lubrifiant timp de 30 de minute și ulei de terebentină timp de 20 de minute, a produs o reacție imediată cu o scădere a FEV1 cu 40% și respectiv 37%, și o reacție întârziată mult mai puțin pronunțată. Colofonia conținută în agentul de răcire ca emulgator a fost încălzită la 250 ° C timp de 5 minute, ceea ce a produs o scădere a FEV1 cu 44%. Cu toate acestea, detaliile concentrațiilor de terpenă din lubrifiant și din aerosoli lipsesc (Hendy și colab. 1985).

Studiile mai recente nu contrazic evaluarea anterioară conform căreia uleiul de terebentină are potențial de sensibilizare la contact.

5 Experimente pe animale și studii in vitro

5.1 Toxicitate acută

5.1.1 Inhalare

În plus față de datele raportate în suplimentul din 2000 (suplimentul „Terebentină” 2002), valorile LC50 pentru ulei de terebentină s-au dat 13 000 mg/m 3 pentru șobolani Sprague Dawley și cobai albini și 9000 mg/m 3 pentru șoareci elvețieni (Terpene Consortium 2006).

La șoarecii OF1‐ și NIH/S, RD50 pentru (+) -α-pinen este de 1053-1107 ml/m 3, iar cel pentru (+) -β-pinen 1279–1419 ml/m 3. (-) izomeri sunt semnificativ mai puțin iritante, (-) -β izomer de aproximativ 4 ori mai puțin; (-) -α izomerul nu a fost iritant în această comparație (Kasanen și colab. 1998).

Într-un alt studiu, un RD50 de 1173 ml/m 3 pentru ulei de terebentină și de 1345 ml/m 3 pentru (+) -δ - 3 - carene la șoareci este dat (Kasanen și colab. 1999).

5.1.2 Administrare orală

În plus față de valorile raportate în suplimentul din 2000 (suplimentul „Terebentină” 2002), s-au dat valorile LD50 pentru ulei de terebentină de 3956 mg/kg greutate corporală sau 5000 mg/kg greutate corporală la șobolani Wistar (Terpene Consortium 2006).

5.1.3 Aplicare cutanată

Într-un studiu datând din 1972 nemenționat în suplimentul din 2000 (suplimentul „Terebentină” 2002), 2000 mg nediluat ulei de terebentină/ kg greutate corporală a fost aplicată ocluziv pe pielea dorsală a 10 iepuri albi din Noua Zeelandă timp de 24 de ore. Nu au existat semne de toxicitate sistemică și nu au murit animale. La un animal a existat o înroșire moderată, la 8 animale o ușoară înroșire a pielii în prima zi după aplicare. În același timp, s-a constatat că un animal are edem moderat și 4 animale cu edem ușor. Edemul a dispărut după 3 zile, înroșirea pielii după 5 zile. Necropsia nu a dezvăluit nicio constatare legată de tratament. LD50 dermic este mai mare de 2000 mg/kg greutate corporală (ECHA 2016 a). Uleiul a fost format din aproximativ 59% α-pinen, 24% β-pinen, 5% dipenten și 2% fiecare din β-felandren, α-terpineol și linalol și 1% fiecare din metilcavicol, cis-anetol și trans-anetol (Terpene Consortium 2006).

Testele limită, în care 5000 mg α-pinen sau β-pinen/ kg greutate corporală a fost aplicată timp de 24 de ore pe pielea dorsală a iepurilor albi din Noua Zeelandă, nu a provocat decese (nu există date privind dacă pielea a fost acoperită sau nu). Un studiu analog cu camfen a cauzat moartea a 2 dintre animale cărora li s-a administrat 5000 mg/kg greutate corporală (Terpene Consortium 2006).

5.2 Toxicitate subacută, subcronică și cronică

5.2.1 Inhalare

Studii de inhalare cu α-pinen la șobolani F344 și șoareci B6C3F1 au fost efectuate în cadrul programului NTP. NOAEC a fost de 50 ml/m 3 la șoareci și 200 ml/m 3 la șobolani (fără a include nefropatie specifică a speciilor α - 2u la șobolani masculi la concentrații de 25 ml/m 3 și mai mari). La LOAEC de 100 și, respectiv, 400 ml/m 3, s-a observat hiperplazie a epiteliului de tranziție al vezicii urinare la șoareci și creșteri reduse în greutate corporală și mortalitate la șobolani. Iritarea căilor respiratorii nu a apărut la nici una dintre specii până la concentrații de 400 ml/m 3 (Tabelul 1; ECHA 2016 a; NTP 2006; Terpene Consortium 2006).