Jaclyn Scott, medic
Centrul comunitar de sănătate Callen-Lorde
New York, New York

Samantha Reiss, farmacist
PGY-2 Rezident oncologic
Memorial Sloan Kettering
New York, New York

Manouchkathe Cassagnol, PharmD, CGP, BCPS
Profesor clinic asociat
Colegiul de Farmacie și Științe ale Sănătății
Sf. John’s University
Queens, New York
Coordonator clinic al farmacoterapiei cardiovasculare
Departamentul de Farmacie
Centrul Medical Evreiesc Long Island
New Hyde Park, New York


US Pharm. 2014; 39 (12): HS2-HS.

ABSTRACT: Fibrilația atrială (FA) care este refractară la terapia medicamentoasă este adesea gestionată prin ablația cateterului. Complicațiile ablației cateterului includ leziuni esofagiene (eroziune, ulcerații sau perforații) care duc la fistula atrioesofagiană (AEF), care poate pune viața în pericol. Deși mecanismele AEF nu sunt pe deplin înțelese, s-a postulat că refluxul acid contribuie la progresie. Prin urmare, tratamentul cu terapie de protecție gastrointestinală (GI), incluzând inhibitori ai pompei de protoni, antagoniști ai receptorilor de histamină-2 și sucralfat timp de până la 4 săptămâni, a demonstrat o anumită eficacitate. Ghidurile 2012 privind cateterul și ablația chirurgicală a fibrilației atriale recomandă acest lucru pentru toți pacienții după ablația AF. Farmaciștii ar trebui să fie conștienți de rolul unic al terapiei de protecție gastrointestinală în această populație specială și să fie sârguincios în asigurarea utilizării adecvate a acestor agenți prin educație.

Fibrilația atrială (FA) este o aritmie supraventriculară care este tratată în mod obișnuit cu terapie farmacologică. 1 Cu toate acestea, unii pacienți pot fi refractari la medicamente și sunt adesea tratați cu ablația cateterului. S-a demonstrat că ablația cateterului îmbunătățește calitatea vieții pacientului, reduce riscul de accident vascular cerebral și insuficiență cardiacă și îmbunătățește supraviețuirea. 1,2 Deși mecanismul focului focal nu este pe deplin înțeles, este bine acceptat faptul că factorii declanșatori ai FA pot proveni din venele pulmonare și din atriul stâng posterior. 1 Una dintre cele mai frecvente abordări ale ablației este izolarea și vizarea venelor pulmonare.

fundal

În prezent, există două metode comune utilizate pentru terapia de ablație, radiofrecvența (RF) și criotermică (crioablarea); cu toate acestea, sunt disponibile și alte tehnologii, cum ar fi ultrasunetele și sistemele de ablație cu laser. Energia RF este sursa utilizată predominant pentru ablațiile cateterului. Conduce curenți electrici alternanți prin țesutul miocardic, creând energie termică cu intensitatea încălzirii și distrugerea țesutului fiind proporțională cu puterea livrată. Crioablarea este o tehnică alternativă în care înghețarea este utilizată pentru a întrerupe transportul de ioni de membrană pentru a duce la blocarea conductiunii locale și este asociată cu o rată scăzută de complicații. 1,2 Complicațiile acestei proceduri sunt rare, dar pot include tamponadă cardiacă, tromboembolism, sângerare, stenoză venoasă pulmonară, leziuni ale nervului vagal și leziuni esofagiene (eroziune, ulcerație sau perforație). 1-3

Din punct de vedere anatomic, esofagul coboară posterior spre atriul stâng, iar aceste trăsături anatomice pot fi la fel de apropiate de câțiva milimetri. Având în vedere această apropiere, există potențialul de a provoca daune termice esofagului. Leziunea esofagiană poate duce la complicații mai grave, cum ar fi fistula atrioesofagiană (AEF), unde se dezvoltă o perforație periculoasă care formează o legătură între atriul stâng și esofag. Deși are o incidență scăzută (0,10% -0,25%), aceasta este asociată cu o rată ridicată de morbiditate și mortalitate> 80%. 1,3 Mecanismul exact al ulcerației și progresiei către AEF este neclar; cauzele posibile includ leziuni termice directe, reflux acid și leziuni ischemice. 1,2 Simptomele AEF, cum ar fi febră, frisoane, accidente cerebrovasculare, emboli septici și moarte apar de obicei în decurs de 4 săptămâni de la ablație. 1,4,5

Au fost executate diferite abordări pentru a reduce riscul de a dezvolta o complicație potențial fatală asociată cu AEF. O practică este de a efectua monitorizarea temperaturii esofagiene luminale (LET) pentru a reduce cantitatea de leziuni termice ale pacientului. Monitorizarea LET implică utilizarea unei sonde de temperatură care este plasată în esofag pentru a ajuta la măsurarea temperaturilor ridicate care justifică o scădere a energiei și/sau o durată mai scurtă de expunere. 1-3.6

O altă practică este utilizarea terapiei farmacologice, cum ar fi inhibitorii pompei de protoni (IPP) și alți agenți de protecție gastrointestinali (GI). 1 Utilitatea potențială a acestor agenți se bazează pe teoria conform căreia pacienții care dezvoltă ulcerație esofagiană sunt expuși riscului de progresie la AEF atunci când este prezentă boala de reflux GI. Ablația poate provoca, de asemenea, leziuni ale nervului vagal, ceea ce poate duce la relaxarea sfincterului esofagian inferior (LES) și poate provoca gastropareză. Acest lucru poate duce la eroziunea ulterioară a ulcerelor esofagiene prin reflux acid și este o altă zonă potențială în care agenții de protecție GI pot prezenta beneficii. 1.7 Conform liniilor directoare 2012 privind cateterul și ablația chirurgicală a fibrilației atriale, IPP-urile sau antagoniștii receptorilor de histamină-2 (H2RAs) sunt prescriși de rutină timp de 1 până la 4 săptămâni după ablație. Totuși, acest lucru se bazează exclusiv pe observație, deoarece nu există date din studiile controlate randomizate care să arate că această practică reduce incidența dezvoltării AEF. 1

Terapii farmacologice

Medicamentele utilizate în mod obișnuit pentru a preveni dezvoltarea AEF sunt discutate mai jos și sintetizate în TABELUL 1. 8-10

gastro-intestinală

Inhibitori ai pompei de protoni: IPP sunt agenți care diminuează producția fiziologică normală de acid în stomac prin pompele H +, K + -ATPase (adică, pompele de protoni) cu 80% până la 95%. Inactivează ireversibil pompele de protoni prin legarea covalentă cu grupările sulfhidril de cisteină. Prin urmare, eliberarea de acid din pompele de protoni este oprită și se reia odată formate noi pompe. IPP asigură supresia acidului până la 24 până la 48 de ore. Trei până la 4 zile de terapie zilnică sunt necesare înainte ca beneficiile complete să fie observate de la acești agenți, datorită faptului că nu toate pompele sunt inactivate atunci când se administrează o primă doză. 8.9

Alimentele scad biodisponibilitatea cu 50%; prin urmare, IPP-urile trebuie administrate pe stomacul gol. Doar 10% din pompe sunt active în timpul postului; prin urmare, acești agenți trebuie administrați cu aproximativ 30 de minute până la 1 oră înainte de mese, astfel încât concentrația maximă a medicamentului este corelată cu activitatea maximă a pompei de protoni în timpul alimentării. 8.9

Evenimentele adverse sunt rare, dar pot include diaree, dureri abdominale și cefalee. Datorită proprietăților lor de supresie a acidului, IPP-urile au fost asociate cu un risc crescut de Clostridium difficile infecție și infecții respiratorii, cum ar fi pneumonia. În plus, IPP sunt asociate cu hipomagneziemie și osteoporoză datorită absorbției diminuate a mineralelor. 8.9

Există multe interacțiuni medicamentoase potențiale asociate cu IPP. IPP-urile cresc pH-ul gastric, ceea ce inhibă absorbția medicamentelor care necesită un mediu acid (de exemplu, ketoconazol, ampicilină, săruri de fier). 8.9 În plus, IPP-urile sunt metabolizate de izoenzimele hepatice, inclusiv CYP2C19 și CYP3A4. Interacțiunile semnificative clinic sunt mai puțin frecvente; cu toate acestea, există o interacțiune potențial importantă între unele IPP și clopidogrel. 8,9,11 Clopidogrel este un promedicament care necesită activare de către CYP2C19; prin urmare, IPP-urile au potențialul de a-i reduce activarea și efectele antiplachetare ulterioare. 11 Există dovezi contradictorii cu privire la implicația clinică a acestei interacțiuni; astfel, se recomandă utilizarea unui IPP cu mai puțină inhibare a CYP2C19, cum ar fi pantoprazolul sau rabeprazolul. 8,9,11

Antagoniști ai receptorilor de histamină-2: H2RA-urile își produc efectul concurând cu histamina pentru legarea la receptorul H2 de celulele parietale gastrice, ducând la suprimarea atât a secreției bazale, cât și a secreției acide stimulate. În plus, alte substanțe care promovează acidul, cum ar fi gastrina și acetilcolina, au un efect redus asupra celulelor parietale. H2RAs sunt, de asemenea, eficiente în tratarea secreției de acid nocturn, care se datorează în mare parte histaminei. 8.9

H2RA-urile se absorb rapid, inhibă 60% până la 70% din producția zilnică de acid și au o durată de acțiune de aproximativ 10 ore. Acestea suferă metabolism hepatic; cu toate acestea, la pacienții cu disfuncție renală, se recomandă ajustarea dozei. Evenimentele adverse frecvente includ oboseala, cefaleea, diareea, mialgia și constipația. Pacienții bolnavi medical pot avea potențialul de a dezvolta pneumonie nosocomială cu utilizarea H2RA. Rareori, pot apărea efecte adverse mai grave, cum ar fi discrazii sanguine. 8.9

Ca și în cazul IPP, H2RA crește pH-ul gastric și poate inhiba ulterior absorbția medicamentelor care necesită un mediu acid. În plus, cimetidina inhibă CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 și CYP3A4 și are potențialul pentru multe interacțiuni medicamentoase. 8.9

Sucralfat: Acest medicament, utilizat pentru prevenirea și tratarea ulcerelor, este un polimer de zaharoză octasulfat legat de hidroxid de aluminiu. Într-un mediu acid, are loc reticularea cu sucralfat, formând o pastă vâscoasă care aderă la ulcere timp de până la 6 ore. Se postulează că, odată ce acest agent formează o barieră peste ulcer, acesta poate restricționa leziunile suplimentare și poate bloca hidroliza mediată de pepsină a proteinelor mucoasei și stimula prostaglandinele și factorul de creștere epidermică. 8.9

Deși sucralfatul nu este absorbit sistemic și, prin urmare, prezintă un risc scăzut de efecte adverse, constipația și toxicitatea aluminiului pot apărea la pacienții cu funcție renală slabă. 8.9 Deoarece sucralfatul este activat de acid, acesta trebuie administrat pe stomacul gol și separat de antiacide cu cel puțin 30 de minute. 9 De asemenea, poate reduce absorbția anumitor medicamente (de exemplu, digoxină, fluorochinolone, fenitoină, ketoconazol), de aceea ar trebui acordată o atenție specială potențialelor interacțiuni medicamentoase, mai ales că sucralfatul este administrat de patru ori pe zi și poate fi dificil să le separați. droguri. 8.9

Studii clinice

AEF este o afecțiune rară; prin urmare, studiile care identifică terapiile pentru a preveni această complicație sunt limitate. Agenții de protecție GI discutați mai sus au fost luați în considerare pentru această indicație în afara etichetei. Puține studii au fost efectuate pentru a studia efectele agenților de protecție GI la această populație. Cel mai frecvent, IPP-urile au fost studiate pentru tratamentul ulcerelor esofagiene cauzate de ablațiile AF și pentru prevenirea progresiei către AEF. Deși H2RAs sunt, de asemenea, considerate alternative terapeutice la IPP, studiile care investighează H2RAs pentru această indicație nu au fost publicate. Sucralfatul, cu toate acestea, a fost studiat ca adjuvant la terapia PPI într-un studiu. Această secțiune va include o discuție a acestor studii.

Încercări cu animale: Prezentarea AEF este de obicei întârziată; prin urmare, este puțin probabil ca acesta să fi fost cauzat de deteriorarea mecanică directă a procedurii. 1 A fost efectuat un studiu care utilizează un model canin pentru a determina factorii asociați cu progresia ulcerului esofagian după ablație folosind energie ultrasunete. 7 Un ulcer esofagian acut a fost prezent imediat după ablație la 18 din cei 20 de câini. Cei doi câini care nu au dezvoltat ulcere au avut un LET maxim de 41 ° C, în timp ce cei 18 câini care au dezvoltat ulcerații au avut un LET maxim ³50 ° C. La 54% dintre câini, progresia dimensiunii ulcerului esofagian (determinată prin endoscopie de urmărire sau autopsie) a fost asociată cu esofagită și relaxarea LES, sugerând prezența refluxului gastroesofagian. Mortalitatea a apărut la doi dintre câinii care au prezentat progresia ulcerației și au dezvoltat febră din cauza AEF. 7

Procese umane: Într-un studiu retrospectiv pe 425 de pacienți care au primit ablație a cateterului RF atrial stâng, 77,2% (328/425) s-au remarcat că au descoperiri patologice macroscopice la endoscopie la 1 până la 3 zile după procedură. Cele mai frecvente constatări au inclus eroziuni gastrice/duodenale și eritem, gastropareză, esofagită de reflux și hernie hiatală. Niciunul dintre acești pacienți nu a dezvoltat AEF, dar este important să rețineți că este frecvent ca pacienții să aibă complicații gastrointestinale după ablația RF. 12

Următoarele studii umane au implicat studii prospective cu IPP, care sunt, de asemenea, rezumate în MASA 2. 13-15

A fost efectuat un studiu prospectiv pentru a investiga incidența ulcerărilor esofagiene la 267 de pacienți cărora li s-a administrat ablația cu cateter RF. 13 Endoscopia a fost efectuată la fiecare pacient în ziua următoare procedurii, iar pacienții care au suferit modificări ale peretelui esofagian sau leziuni au primit mai multă supraveghere în plus față de terapia farmacologică, inclusiv un IPP (pantoprazol sau esomeprazol 40 mg de două ori pe zi) în combinație cu sucralfat 1 g trei ori de zi cu zi. Acest studiu a constatat că 2,2% (6/267) dintre pacienți au dezvoltat ulcerații esofagiene și niciunul dintre acești pacienți nu a dezvoltat AEF. În timpul analizei univariate, autorii au constatat că a existat o asociere între dezvoltarea ulcerațiilor și modificările anatomice, cum ar fi mărirea atrialului stâng, posibil datorită blocării esofagului între atriul stâng și coloana toracică. Nu au fost raportate alte descoperiri, în ceea ce privește toleranța pacientului sau efectele adverse. 13

A fost efectuat un studiu prospectiv mai mic pe 88 de pacienți care au suferit ablație RF, analizând și complicațiile esofagiene. 14 pacienți au primit endoscopie cu capsule la 24 - 48 de ore după procedură. Saptesprezece la suta dintre pacienti (15/88) s-au remarcat ca au leziuni esofagiene. Toți acești pacienți au primit apoi terapie orală PPI cu omeprazol 40 mg o dată pe zi. O endoscopie de urmărire efectuată la 3 luni a arătat recuperare la toți pacienții. Nu au fost raportate alte descoperiri, în ceea ce privește toleranța pacientului sau efectele adverse. 14

Un studiu observațional prospectiv realizat de Singh și colab a fost realizat pentru a determina dacă limitarea puterii RF la cel mult 35 de wați la efectuarea ablației ar reduce cantitatea de leziuni esofagiene. 15 Toți pacienții cărora li s-a efectuat ablația FA au urmat o endoscopie esofagiană de urmărire la 1 până la 3 zile după procedură. Aproximativ 11% dintre pacienții incluși în studiu (9/81) au avut ulcerație esofagiană și s-a dovedit a fi mai frecventă în grup fără monitorizare LET. Toți pacienții care au avut ulcerații au primit o doză mare de IPP (medicament și doza nespecificată) timp de cel puțin 1 săptămână și au avut o endoscopie de urmărire la 1 săptămână după procedura pentru a asigura vindecarea ulcerului. Toți pacienții cu ulcerație au fost asimptomatici și au demonstrat vindecarea ulcerului la o săptămână de urmărire și niciunul dintre pacienți nu a dezvoltat AEF. Nu au fost raportate alte descoperiri, în ceea ce privește toleranța pacientului sau efectele adverse. 15

Rolul farmacistului

Farmaciștii pot juca un rol cheie în prevenirea progresiei ulcerelor esofagiene către AEF după ablația AF. Medicii prescriptori pot recomanda în mod obișnuit terapie PPI sau H2RA pacienților timp de până la 4 săptămâni, pe baza liniilor directoare 2012 privind cateterul și ablația chirurgicală a fibrilației atriale. 1 Când comunicați cu acești pacienți, este important să cântăriți beneficiile IPP și ale altor terapii în prevenirea progresiei către AEF la riscurile și complicațiile asociate cu utilizarea lor. Farmaciștii ar trebui să fie conștienți de această practică obișnuită și pot ajuta la asigurarea faptului că terapia este utilizată pentru o perioadă de timp adecvată după ablație.

Monitorizarea eventualelor evenimente adverse va deveni tot mai semnificativă pentru a asigura conformitatea corespunzătoare. IPP și H2RA cresc pH-ul GI; prin urmare, farmaciștii trebuie să analizeze potențialele interacțiuni medicamentoase și să ofere consiliere pacienților cu privire la momentul adecvat de administrare. Interacțiunile medicamentoase pot include inhibarea metabolică a anumitor medicamente; prin urmare, pot fi necesare ajustări ale dozei. Dacă pacienții au îngrijorări cu privire la administrarea medicamentelor lor, cum ar fi probleme la înghițire din cauza leziunilor esofagiene, pot fi oferite recomandări cu privire la alte forme de dozare. Sucralfatul, de exemplu, este disponibil într-un preparat lichid, iar esomeprazolul este disponibil sub formă de granule care pot fi presărate peste sos de mere pentru o înghițire mai ușoară (vezi și TABELUL 1). 8.9

Concluzie

Este o practică de rutină ca IPP, H2RA și sucralfat să fie prescrise ca medicamente off-label pentru a preveni dezvoltarea AEF din ulcerele esofagiene după ablația AF. Pe baza studiilor disponibile, suntem de acord că posibilul beneficiu al acestor medicamente pentru a preveni această afecțiune care pune viața în pericol poate fi justificat. Cu toate acestea, această practică se bazează în principal pe experiența anecdotică și pe studii mici. Pacienții care utilizează terapie de protecție gastrointestinală după ablație au văzut unele beneficii în studii mici. Deși este dificil să se efectueze studii prospective cu probe mari, cu un eveniment rar, cum ar fi AEF, studiile viitoare sunt justificate pentru a oferi mai multe informații cu privire la terapiile medicamentoase specifice, dozele, durata și siguranța utilizării agenților de protecție GI în ablația AF.