Abstract

Prevalența obezității în Statele Unite este o problemă majoră de sănătate asociată cu morbiditate semnificativă, mortalitate și povară economică. Deși obezitatea și dependența de droguri sunt considerate în mod obișnuit entități clinice distincte, ambele boli implică nereglementarea sistemelor neuronice de amine biogene din creier. Astfel, eforturile de cercetare pentru a dezvolta medicamente pentru tratarea dependenței de droguri pot contribui la o perspectivă asupra farmacoterapiei pentru obezitate. Aici revizuim mecanismele neurochimice ale unor medicamente stimulante selectate utilizate în tratamentul obezității, precum și problemele legate de valvulopatia cardiacă asociată cu fenfluramina. În special, discutăm dovezile că boala valvei cardiace implică activarea receptorilor mitogeni 5-HT2B de către norfenfluramină, principalul metabolit al fenfluraminei. Progresele în descoperirea medicamentelor sugerează că noi entități moleculare care vizează două mecanisme neurochimice diferite, adică „Farmacoterapia combinată” va produce medicamente anti-obezitate eficiente, cu efecte secundare adverse reduse.

cardiace

Introducere

Datele epidemiologice relevă că prevalența obezității crește în Statele Unite 1, iar obezitatea este asociată cu morbiditate, mortalitate și costuri considerabile pentru sistemul de sănătate 2. Cauzele creșterii excesive în greutate sunt complexe și implică interacțiunea dintre factorii biologici, genetici și psihosociali. După cum se afirmă în mod adecvat de Bray și Champagne 3, „obezitatea este o boală cronică, recidivantă, stigmatizată, neurochimică”. Dieta și exercițiile fizice sunt abordări primare de tratament pentru a reduce greutatea corporală, dar pentru mulți pacienți rezultatele sunt dezamăgitoare, iar pacienții își recapătă adesea pierderea în greutate 4. Într-adevăr, indivizii obezi circulă adesea („yo-yo”) prin perioade de dietă și pierderea în greutate, urmate de greutatea recâștigă 5, 6. Farmacoterapia poate fi o componentă crucială a unui program de slăbire. Un studiu recent a raportat că farmacoterapia combinată cu modificarea stilului de viață este mai eficientă decât modificarea stilului de viață 7 .

Transportoare de amine biogene

Mulți inhibitori ai poftei de mâncare sunt stimulanți asociați amfetaminei, iar acești agenți interacționează cu neuronii aminici biogeni din SNC. Neuronii care sintetizează, depozitează și eliberează emițătoare de amină - NE, DA și 5-HT - sunt larg distribuite în SNC la mamifere. Acești neuroni exprimă proteine ​​de membrană plasmatică specializate care transportă molecule transmițătoare eliberate anterior din spațiul extracelular înapoi în citoplasma 31, 32. Dovezi substanțiale au arătat că există proteine ​​transportoare distincte exprimate de neuroni NE (NET), neuroni DA (DAT) și neuroni 5-HT (SERT). Aceste proteine ​​aparțin unei superfamilii de transportori dependenți de Na +/Cl care împărtășesc omologii genetice, structurale și funcționale 33, 34. În circumstanțe normale, absorbția mediată de transportor a transmițătoarelor de amină este principalul mecanism de inactivare a semnalizării aminei în creier. Neurotransmițătorii aminici biogeni și receptorii lor joacă un rol critic în patogeneza și tratamentul unei game largi de tulburări psihiatrice 35 .

În general, medicamentele care vizează proteinele transportoare pot fi împărțite în două clase pe baza mecanismului lor precis de acțiune: inhibitori ai recaptării și eliberatori de tip substrat. Inhibitorii recaptării se leagă de proteinele transportoare, dar nu sunt transportați singuri. Așa cum este prezentat în Figura 1, aceste medicamente ridică concentrațiile emițătorului extracelular prin blocarea recapturii mediate de transportor a moleculelor emițătoare din sinapsă. Eliberatoarele de tip substrat se leagă de proteinele transportoare, iar aceste medicamente sunt transportate ulterior în citoplasma terminalelor nervoase. Figura 2 ilustrează faptul că dispozitivele de eliberare, adesea denumite substraturi, ridică concentrațiile emițătorului extracelular printr-un mecanism cu două direcții: (1) promovează efluxul transmițătorului prin inversarea direcției normale a activității transportorului și (2) cresc nivelurile citoplasmatice ale transmițătorului prin întreruperea stocării transmițătorilor în vezicule prin interacțiuni cu transportorii veziculari de monoamină (VMAT) 36, 37. Mecanismul exact care stă la baza eliberării mediată de transportator este complex și este un subiect de investigație intensivă 38 - 40. Deoarece agenții de eliberare de tip substrat trebuie transportați în terminalele nervoase pentru a promova eliberarea emițătorului, inhibitorii recaptării pot bloca efectele eliberărilor.