Abstract

OBIECTIV Pentru a evalua capacitatea de scădere în greutate asistată de medicamente de a preveni diabetul în funcție de scorul de referință ponderat al stadializării bolilor cardiometabolice (CMDS).

eficacitatea

PROIECTAREA ȘI METODELE CERCETĂRII Am reunit date de la 3.040 de participanți supraponderali și obezi în trei studii randomizate controlate - CONQUER, EQUIP și SEQUEL - evaluând eficacitatea și siguranța fenterminei/topiramatului cu eliberare extinsă (ER) pentru pierderea în greutate. În aceste studii dublu-orb de fază III, pacienții adulți supraponderali/obezi au fost tratați cu o intervenție la stilul de viață și au fost repartizați aleatoriu la placebo față de o dată pe zi cu fentermină/topiramat oral. Scorul CMDS ponderat a fost calculat utilizând date clinice cantitative de bază, incluzând circumferința taliei, glicemia, tensiunea arterială și lipidele din sânge. Diabetul incident a fost definit pe baza măsurătorilor seriale ale glucozei în repaus alimentar, testului de toleranță la glucoză pe cale orală de 2 ore, glucoză și/sau HbA1c.

REZULTATE Scăderea absolută a ratelor de incidență a diabetului la 1 an la subiecții tratați cu medicamente versus placebo a fost cea mai mare la cei cu scoruri CMDS cu risc ridicat la momentul inițial (10,43-6,29%), intermediară la cei cu risc moderat CMDS (4,67-2,37%), și mici în categoria cu risc scăzut (1,51-0,67%). Numărul de participanți care trebuie tratați pentru a preveni un nou caz de diabet pe o perioadă de 56 de săptămâni a fost de 24, 43 și 120 la cei cu scoruri CMDS inițiale ≥60, 30-59 și, respectiv, 0-29.

CONCLUZII Numerele necesare pentru a preveni un caz de diabet de tip 2 sunt semnificativ mai mici la pacienții cu scoruri de risc ridicat. CMDS poate fi utilizat pentru a cuantifica riscul de diabet la persoanele supraponderale/obeze și pentru a prezice eficacitatea terapiei de slăbire pentru a preveni diabetul.

Introducere

Majoritatea adulților din multe societăți sunt supraponderali sau obezi și mulți prezintă un risc crescut de diabet zaharat de tip 2 (T2DM) (1). În SUA, 70% dintre adulți sunt supraponderali sau obezi (2). Nu este fezabil sau sigur să tratezi toți indivizii supraponderali/obezi cu terapii de slăbire suficiente pentru a preveni diabetul. Strategiile de stratificare a riscului vor trebui dezvoltate în scopul direcționării intervențiilor agresive de scădere în greutate către pacienții cu risc ridicat, concepute pentru a optimiza rezultatele, raportul beneficiu/risc și rentabilitatea îngrijirii.

Recenta aprobare a mai multor medicamente pentru slăbit (3-6) a permis abordări mai robuste pentru gestionarea obezității și a necesitat elaborarea unor linii directoare pentru utilizarea acestor noi opțiuni de tratament într-un mod care optimizează raportul beneficiu/risc și rentabilitate. . Pacienții care vor beneficia cel mai mult de tratamentul cu medicamente sau intervenții chirurgicale au comorbidități legate de obezitate care pot fi clasificate în două clase generale: rezistența la insulină cu boli cardiometabolice și consecințele mecanice ale excesului de greutate corporală (7). Deși o scădere medie în greutate de ~ 10% nu va fi adesea suficientă pentru a îndeplini obiectivele cosmetice ale pacienților sau chiar pentru a aduce mulți pacienți sub pragul IMC pentru obezitate, este suficient să se exercite beneficii puternice în ceea ce privește complicațiile legate de greutate (7-10).

În acest studiu, am reunit datele din trei studii clinice - CONQUER (20), EQUIP (4) și SEQUEL (21) - cu privire la eficacitatea fenterminei/topiramatului cu eliberare prelungită (ER), introdusă în 2012 pentru tratamentul obezității, pentru a evalua capacitatea de scădere în greutate asistată de medicamente de a preveni T2DM în funcție de scorul de bază CMDS.

Proiectare și metode de cercetare

Populația de studiu

Scor CMDS

Scorul CMDS ponderat (17) a fost calculat pe baza tensiunii arteriale, lipidelor din sânge, glicemiei și circumferințelor taliei (Tabelul suplimentar 1). Am grupat scorurile CMDS în trei categorii de risc de diabet: risc scăzut 0-29, risc moderat 30-59 și risc ridicat ≥60.

Diabetul cu debut nou

Starea glicemică a subiecților studiați a fost evaluată la intervale definite în timpul studiilor în mod identic în cadrul studiilor. T2DM a fost definit ca glucoză în repaus alimentar ≥126 mg/dL (7,0 mmol/L), glucoză de 2 ore din testul de toleranță oral la glucoză ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L) sau HbA1c ≥6,5% (48 mmol/mol) . Pacienții fără diabet la momentul inițial au fost considerați că au progresat la T2DM dacă două sau mai multe măsurători glicemice consecutive au confirmat diagnosticul T2DM (20).

Analize statistice

În aceste studii, toate analizele de eficacitate au fost efectuate pe populația cu intenție de tratament, care include toți subiecții care au luat una sau mai multe doze din studiul medicamentului sau placebo și au fost supuși uneia sau mai multor măsurători post-tratament. Caracteristicile inițiale ale participanților au fost evaluate. Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier au fost reprezentate grafic pentru a compara ratele diabetului între grupuri prin potrivirea modelelor de risc proporționale Cox. Raporturile de pericol au fost derivate din modelele Cox și ajustate în funcție de vârstă, sex și rasă/etnie. Presupunerea proporțională a pericolelor pentru modelele Cox a fost evaluată folosind reziduurile Schoenfeld. Numărul necesar pentru a trata pentru a preveni un caz de diabet a fost calculat pentru fiecare categorie de scor CMDS. Distribuția scorurilor CMDS între S.U.A. adulții (cu vârsta ≥20 ani) cu IMC ≥25 kg/m 2 au fost estimate utilizând date din NHANES 2013 până în 2014. Analizele statistice au fost efectuate utilizând SAS pentru Windows versiunea 9.4 (SAS Institute, Cary, NC). Un P cu două fețe Vizualizați acest tabel:

  • Vizualizați în linie
  • Vizualizați fereastra pop-up

Caracteristicile participanților după grupul de scor CMDS și brațul de tratament

Prevenirea diabetului

Raportul de risc și risc de un an pentru diabetul incident după grupul de scor CMDS și brațul de tratament

Risc pentru diabet incident de grupul de scor CMDS și brațul de tratament.

Raporturile de pericol ajustate au demonstrat, de asemenea, capacitatea CMDS de a cuantifica riscul de diabet în rândul subiecților cu supraponderalitate și obezitate, precum și efectele diferențiale ale medicamentelor pentru scăderea în greutate pentru a reduce aceste riscuri în funcție de categoria scorului de risc inițial (Tabelul 1). Cu subiecții cu risc crescut (CMDS ≥60) randomizați la placebo servind drept grup referent, tratamentul cu fentermină/topiramat ER a redus raportul de risc cu 41% până la 0,59 în categoria cu risc ridicat. La cei cu risc moderat, terapia cu scădere în greutate a redus raportul de risc de la 0,43 la cei randomizați la placebo la 0,19, o reducere de 56%. Pierderea în greutate la subiecții cu risc scăzut a dus la o reducere de 50% a raportului de pericol de la 0,10 la 0,05.

Numărul necesar pentru tratare

Am calculat numărul de persoane necesare pentru tratamentul cu fentermină/topiramat ER pentru a preveni un caz de T2DM în decurs de 56 de săptămâni în toate cele trei categorii de risc CMDS. La persoanele cu un scor CMDS ≥60, a fost nevoie de tratament pentru doar 24 de persoane pentru a preveni un caz de T2DM (Fig. 2), unde 43 de persoane cu scor CMDS moderat 30-59 și 120 de persoane cu scoruri de risc scăzut 0-29 au fost necesare pentru a preveni un caz de T2DM.

Numărul necesar pentru a preveni un caz de diabet peste 56 de săptămâni.

Distribuția scorului CMDS

Am estimat distribuția scorurilor CMDS utilizând date de la participanții supraponderali sau obezi fără diabet în NHANES 2013-2014. Au existat 46,6 milioane de adulți care au avut scoruri CMDS ≥60, 53,2 milioane cu scoruri CMDS de 30-59 și 29,3 milioane cu scoruri de la 0 la 29 (Tabelul 2 suplimentar). Pe baza datelor privind riscul de 1 an din Tabelul 2, terapia cu scăderea în greutate ar putea reduce progresia către diabet la 1 an la 1,93 milioane de pacienți cu CMDS ≥60, 1,22 milioane cu CMDS cu risc moderat 30-59 și 250.000 la cei mici categoria de risc (CMDS 0-29).

Concluzii

Am dezvoltat CMDS pentru a asista clinicienii în evaluarea riscului de diabet și boli cardiovasculare viitoare în rândul pacienților supraponderali sau obezi și în direcționarea persoanelor cu risc mai mare pentru o terapie mai intensă de slăbire. Atât o abordare categorică care implică o serie de trăsături ale sindromului metabolic și/sau prezența prediabetului (11), cât și o abordare cantitativă CMDS care ponderează diferitele trăsături pe baza contribuției lor diferențiale la riscul de diabet zaharat (17) au fost validate pentru a oferi o predicție robustă a riscului pentru diabet în cohorte naționale, cum ar fi CARDIA și ARIC. În studiul actual, utilizând date combinate din trei studii clinice care evaluează eficacitatea și siguranța fenterminei/topiramatului ER, am demonstrat din nou că scorurile ponderate ale CMDS pot discrimina o gamă largă de riscuri de diabet în rândul pacienților supraponderali și obezi. Mai mult decât atât, am arătat acum pentru prima dată că cuantificarea riscului utilizând CMDS poate determina, de asemenea, eficacitatea diferențială a pierderii în greutate pentru a preveni diabetul la pacienții supraponderali sau obezi. Astfel, aplicarea CMDS poate fi utilizată pentru a spori raportul beneficiu/risc al intervențiilor de obezitate și, poate, rentabilitatea terapiei de slăbire pentru a preveni viitorul T2DM.

Puncte tari și limitări

Principalul punct forte al acestui studiu este utilizarea datelor colectate de la trei trenuri clinice privind eficacitatea medicației pentru slăbit. O populație diversă de diferite vârste, ambele sexe și diferite grupuri rasiale/etnice a permis generalizarea concluziilor acestui studiu. Sistemul de notare CMDS poate fi utilizat în populația generală pentru identificarea indivizilor care ar putea beneficia cel mai mult de medicamentele pentru slăbit. În plus, diabetul incident s-a bazat pe măsurători glicemice repetate ale glucozei în repaus alimentar, testul de toleranță la glucoză pe cale orală de 2 ore glucoză și HbA1c, astfel încât cazurile de diabet constatate oferă o bază solidă pentru evaluarea capacității sistemului de notare CMDS de a prezice eficacitatea greutății - terapia pierderii.

O limită în acest studiu a fost că am evaluat doar rezultatul prevenirii diabetului pentru medicamentele pentru slăbit. Oamenii pot necesita tratamente de slăbire în alte scopuri, cum ar fi îmbunătățirea complicațiilor biomecanice, cum ar fi apneea obstructivă în somn și osteoartrita sau alte complicații metabolice, cum ar fi gestionarea diabetului sau a bolii hepatice grase nealcoolice (35,36). În plus, perioada mediană de urmărire de 56 de săptămâni este relativ scurtă și vor fi necesare date suplimentare pentru evaluarea rezultatelor cu tratament medical pe termen lung folosind fentermină/topiramat ER sau alte medicamente anti-obezitate. Mai mult, aceste trei studii clinice utilizate în acest studiu au folosit toate fentermina/topiramatul pentru scăderea în greutate, iar constatările noastre s-ar putea să nu fie aplicabile scăderii în greutate prin alte mijloace (cum ar fi chirurgia bariatrică, alte medicamente pentru scăderea în greutate sau intervenția intensivă a stilului de viață). Majoritatea participanților la acest studiu au fost albi și femei non-hispanici, iar constatările noastre s-ar putea să nu fie generalizate la alte populații.

Concluzie

În acest studiu, am demonstrat că o abordare validată a stratificării riscului poate fi utilizată pentru a evalua eficacitatea diferențiată a unei intervenții de scădere în greutate pentru a preveni dezvoltarea diabetului. Mai exact, scorurile CMDS ridicate pot identifica acei pacienți supraponderali sau obezi care sunt cel mai probabil să beneficieze de pierderea în greutate în ceea ce privește prevenirea diabetului. Baza fiziologică a CMDS ponderată implică numărul și tipurile de trăsături ale sindromului metabolic care pot fi identificate cu ușurință la pacienții individuali în practica clinică de rutină. Astfel, CMDS este un instrument eficient și practic pentru stratificarea riscului de diabet pentru a spori și informa deciziile clinice cu privire la intensitatea și modalitatea tratamentului obezității. Direcționarea pacienților cu risc crescut pentru o terapie mai intensă de slăbire va optimiza raportul beneficiu/risc al acestor intervenții și va contribui la promovarea tiparelor raționale de terapie medicală și a politicii de îngrijire a sănătății pentru obezitate. Sunt necesare studii viitoare pentru a cuantifica capacitatea CMDS de a spori rentabilitatea intervențiilor de scădere în greutate pentru a preveni diabetul.

Informații despre articol

Mulțumiri. Autorii ar dori să mulțumească pacienților voluntari și personalului care participă la studiile clinice și VIVUS, Inc., pentru furnizarea de date din aceste studii clinice (CONQUER, EQUIP și SEQUEL) pentru analize.

Finanțarea. Acest studiu a fost parțial susținut de programul Merit Review din S.U.A. Departamentul Afacerilor Veteranilor, Institutele Naționale de Sănătate (NIH) (DK-038765) și Universitatea din Alabama la Centrul de Cercetare a Diabetului din Birmingham (P30-DK-079626). F.G. este susținut în prezent de un premiu de dezvoltare a carierei de cercetare (K12-HD-052023: Construirea unui program de cercetare interdisciplinară în cariera în programul de sănătate a femeilor) de la Oficiul de cercetare în domeniul sănătății femeilor și Institutul Național de Sănătate a Copilului și Dezvoltare Umană Eunice Kennedy Shriver (NICHD) la NIH și a fost susținut anterior de o subvenție instituțională de formare (National Research Service Award T32HD055163) de la NICHD al NIH. Conținutul este exclusiv responsabilitatea autorilor și nu reprezintă neapărat punctele de vedere oficiale ale NICHD sau NIH.

Dualitatea interesului. W.T.G. este consilier pentru AstraZeneca, Eisai, Janssen Pharmaceuticals, Novo Nordisk, Takeda, Alexion, Merck și VIVUS, Inc; este acționar pentru Bristol-Myers Squibb Company, Eli Lilly and Company, Isis/Genzyme, Merck, Novartis și Pfizer; și a primit sprijin pentru cercetare de la AstraZeneca, Eisai, Lexicon, Merck, Pfizer, Sanofi, Elcelyx, Novo Nordisk și Weight Watchers International. Nu au fost raportate alte potențiale conflicte de interese relevante pentru acest articol.

Sponsorii nu au avut nici un rol în proiectarea și desfășurarea studiului; colectarea, gestionarea, analiza și interpretarea datelor; pregătirea, revizuirea sau aprobarea manuscrisului; și decizia de a trimite manuscrisul pentru publicare.