De la Baker IDI Heart and Diabetes Institute, Melbourne, VIC, Australia (N.W.R., G.A.H., D.M.K.); Departamentul de Medicină, Universitatea Monash, Melbourne, VIC, Australia (D.M.K.); și Departamentul de fiziologie, Universitatea Monash, Melbourne, VIC, Australia (N.W.R.).

De la Baker IDI Heart and Diabetes Institute, Melbourne, VIC, Australia (N.W.R., G.A.H., D.M.K.); Departamentul de Medicină, Universitatea Monash, Melbourne, VIC, Australia (D.M.K.); și Departamentul de fiziologie, Universitatea Monash, Melbourne, VIC, Australia (N.W.R.).

De la Baker IDI Heart and Diabetes Institute, Melbourne, VIC, Australia (N.W.R., G.A.H., D.M.K.); Departamentul de Medicină, Universitatea Monash, Melbourne, VIC, Australia (D.M.K.); și Departamentul de fiziologie, Universitatea Monash, Melbourne, VIC, Australia (N.W.R.).

Vizualizați cea mai recentă versiune a acestui articol. Versiunile anterioare:

Obezitatea și complicațiile sale reprezintă una dintre provocările majore emergente pentru lumea dezvoltată. 1,2 Hipertensiunea este o sechelă obișnuită a obezității, 3,4 și se estimează că pandemia obezității contribuie la 75% din cazurile de hipertensiune la bărbați și la 65% la femei. 1 În mod frecvent, subiecții cu obezitate sunt rezistenți la medicația antihipertensivă standard, 4 și o slabă înțelegere a mecanismelor precise care stau la baza legăturii dintre obezitate și hipertensiune a prezentat obstacole pentru dezvoltarea unei terapii noi și eficiente. 4 În acest context, am descoperit recent că obezitatea este asociată cu biodisponibilitatea redusă a oxidului azotic (NO) cauzată de transportul afectat al substratului său l -arginină și că mărirea transportului endotelial l -arginină previne hipertensiunea experimentală indusă de obezitate. 5 Constatările altor persoane oferă, de asemenea, dovezi clare că disfuncția endotelială joacă un rol important în patogeneza hipertensiunii arteriale 6,7, inclusiv cea asociată cu obezitatea. 8

În revizuirea actuală, vom discuta rolul căii l-arginină - NO în reglarea pe termen lung a tensiunii arteriale, relația complexă a acesteia cu alți factori determinanți neurohormonali și biochimici ai presiunii arteriale și modul în care aceasta sistemul devine tulburat de hipertensiune arterială legată de obezitate.

l-Arginină - Nicio cale

NO este bine recunoscut ca un modulator endogen pivot al tonusului vascular și al funcției endoteliale. 9 l-Arginina este singurul substrat pentru formarea NO și transportul l-argininei extracelulare prin intermediul transportorului de aminoacizi cationic-1 (CAT1) este un factor de limitare a ratei pentru NO sintetaza endotelială (eNOS) - formarea NO dependentă (Figura 1). 9-11 Acest lucru se întâmplă în ciuda faptului că concentrația intracelulară a l-argininei depășește cu mult Km constantă a lui Michaelis de eNOS pentru l -arginina, iar acest fenomen este denumit în mod obișnuit paradoxul l -argininei. 9 Factorii exacți care stau la baza acestui paradox rămân a fi determinați, dar unele dintre mecanismele propuse includ sechestrarea l-argininei intracelulare în bazine care nu sunt accesibile eNOS legate de membrană, prezența inhibitorilor endogeni ai eNOS, cum ar fi dimetilarginina asimetrică și colocalizarea CAT1 și eNOS în membrana plasmatică a celulelor endoteliale, ceea ce facilitează utilizarea l-argininei extracelulare pentru formarea de NO dependentă de eNOS. 9-11 Indiferent de mecanismul (mecanismele) implicat (e), prezența paradoxului l -argininei creează un rol crucial pentru transportatorii de l -arginină în reglarea biodisponibilității NO și, în consecință, a funcției endoteliale.

spuneți

figura 1. Transportorul cationic de aminoacizi (CAT) este principalul transportor de l-arginină exprimat în celule endoteliale. NO sintaza endotelială (eNOS) și CAT1 sunt colocalizate în membrana plasmatică a celulelor endoteliale făcând l-arginina extracelulară disponibilă ușor pentru formarea de NO dependentă de eNOS. Deși concentrațiile intracelulare ale l-argininei depășesc cu mult Km constantă a lui Michaelis de eNOS pentru l -arginina, formarea NO este încă dependentă de concentrațiile extracelulare de l-arginină. Acest lucru se poate datora faptului că l-arginina intracelulară este sechestrată în bazine care nu sunt accesibile eNOS legate de membrană. În consecință, afectarea activității și a expresiei CAT1 poate, la rândul său, reduce formarea de NO.

Disfuncția endotelială precede hipertensiunea în cadrul obezității?

Nici o biodisponibilitate redusă poate exacerba efectele hipertensive ale sistemului renină - angiotensină - aldosteron

Activarea cronică a sistemului renină - angiotensină - aldosteron (RAAS) este un semn distinctiv al hipertensiunii legate de obezitate. 16 În contextul obezității, NO poate atenua efectele prohipertensive ale RAAS prin intermediul a 2 mecanisme: în primul rând, NO poate reduce activarea RAAS și, în al doilea rând, NO poate tampona vasoconstricția periferică indusă de angiotensina II (Ang II). De exemplu, nu s-a demonstrat că donatorii NO inhibă activitatea enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) în serul uman, celule endoteliale cultivate, plasmă de la șobolani Sprague-Dawley și cea purificată din plămânul de iepure. 17,18 În concordanță cu aceste observații, l-arginina exogenă a redus, de asemenea, activitatea ACE serică și nivelurile plasmatice de Ang II la subiecții umani. 19 Mai mult, s-a demonstrat că inhibarea NOS crește concentrațiile plasmatice ale Ang II la șobolanii hipertensivi spontan. 20 Aceste date indică faptul că mărirea biodisponibilității NO ar trebui să reducă nivelul Ang II.

Pe lângă inhibarea activității ECA, NO poate reduce și vasoconstricția dependentă de Ang II. De exemplu, la șobolanii Sprague-Dawley anesteziați, Ang II a indus ischemie renală numai în prezența unui inhibitor al NO-sintază care indică faptul că NO tamponează vasconstricția renală mediată de Ang II. 21 În concordanță cu aceasta, perfuzia cronică de Ang II a avut efecte minime asupra perfuziei renale și asupra presiunii arteriale la șobolanii conștienți, dar coinfuzia unui inhibitor NOS a dus la ischemie și hipertensiune renală. 22 Împreună, aceste date indică faptul că NU joacă un rol central în contracararea hipertensiunii mediate de Ang II, potențial prin conservarea perfuziei renale medulare. 22

Biodisponibilitatea redusă NU poate exacerba efectele hipertensive ale sistemului nervos simpatic

Biodisponibilitatea redusă NU poate spori fluxul simpatic

Deși este bine stabilit că atât mecanismele centrale, cât și cele renale joacă un rol important în reglarea presiunii arteriale, 16,23 factori care modulează interacțiunile neuron-renale în controlul tensiunii arteriale rămân relativ nedefiniți. În această privință, NO pare să moduleze interacțiunile neuronale-renale prin reglarea fluxului simpatic și atenuarea efectelor prohipertensive ale activării simpatice așa cum s-a discutat mai sus. S-a demonstrat că producția de NO endotelială dependentă de NOS în creier reduce activitatea nervului simpatic și presiunea arterială la șobolanii conștienți. 33 În mod similar, supraexprimarea eNOS în medula rostral ventrolaterală și tractus solitarii nucleului a redus presiunea arterială și activitatea nervului simpatic măsurate prin excreția urinară de noradrenalină. 34 Date mai recente obținute din înregistrări directe ale activității nervoase simpatice cu utilizarea electrozilor implantați cronic indică faptul că NO exogen poate reduce scurgerea simpatică către inimă la oile conștiente. 35

Există, de asemenea, dovezi că biodisponibilitatea redusă a NO în nucleul paraventricular mărește descărcarea nervului simpatic renal. 36,37 O reducere a nivelurilor de NO poate crește scurgerea simpatică către rinichi, deoarece inhibarea specifică a NO-ului derivat din eNOS în nucleul paraventricular al hipotalamusului poate crește RSNA. 38 Inhibarea NOS prin administrarea intravenoasă de NG-metil-l-arginină crește, de asemenea, RSNA. 39 În ansamblu, aceste date sugerează că NU, inclusiv cel derivat din endoteliu, are efecte simpatoinhibitorii, iar corolarul acestuia este că afectările din calea l-arginină - NO pot contribui la creșterea fluxului simpatic. În sprijinul acestei propuneri, datele noastre recente indică faptul că mărirea transportului de l-arginină specific endotelial poate reduce contribuția simpatică la hipertensiune la șoarecii obezi. 40

Biodisponibilitatea redusă NU poate duce la stres oxidativ

Biodisponibilitatea redusă NU poate crește efectele hipertensive ale leptinei

Creșterile mediate de Leptină ale RSNA joacă un rol critic în patogeneza hipertensiunii legate de obezitate. 52.53 Efectele precise ale leptinei asupra funcției endoteliale rămân oarecum controversate și acest lucru se poate datora faptului că efectele leptinei sunt specifice speciilor. De exemplu, administrarea cronică a leptinei recombinante a redus vasorelaxarea dependentă de endoteliu în arteriolele mezenterice izolate ale șoarecilor de tip sălbatic. 54 Acest efect al leptinei a fost abrogat prin denervarea simpatică și administrarea de tempol superoxid mimetic. 54 Cu toate acestea, există și o serie de dovezi care indică faptul că leptina poate crește producția de NO la șobolani normali 55,56, deși mecanismele precise care stau la baza acestui fenomen rămân de determinat. De interes, producția de NO mediată prin leptină pare să fie diminuată la oamenii hipertensivi, 57 care probabil va exacerba efectele prohipertensive ale acestui hormon.

Nu există biodisponibilitate și transportul l-argininei este redus în obezitate?

Dovezi pentru o asociație între transportul redus de l-arginină și hipertensiunea arterială legată de obezitate în cadrul clinic

Dovezi pentru transportul redus de l-arginină fiind o cauză a hipertensiunii experimentale induse de obezitate

Perspective mecaniciste

Activarea RAAS ca mediator al transportului redus de l-arginină

Figura 2. Biodisponibilitatea redusă de oxid nitric (NO) în obezitate poate spori fluxul simpatic care în rinichi poate activa sistemul renin renal - angiotensină (RAS). Activarea cronică a RAS renal asigură o legătură cauzală între obezitate și afectarea transportului renal de l-arginină (l -arg) și biodisponibilitatea redusă a NO, care la rândul său poate contribui la hipertensiune. În consecință, restabilirea biodisponibilității NO prin îmbunătățirea transportului de l-arginină poate elimina hipertensiunea arterială legată de obezitate. ECA indică enzima de conversie a angiotensinei; Ang II, angiotensina II; SO, stres oxidativ; și RSNA, activitate nervoasă simpatică renală.

Abordări care pot spori transportul l-arginină

Concluzii

Există dovezi puternice că atât mecanismele renale, cât și cele neurogene contribuie la dezvoltarea hipertensiunii arteriale la obezitate. În mod specific, fluxul simpatic crescut, activarea cronică a RAAS, stresul oxidativ și biodisponibilitatea redusă a NO, în special în rinichi, pot contribui la patogeneza hipertensiunii legate de obezitate. Datele acumulate indică, de asemenea, că transportul de l-arginină este redus în obezitate. De o relevanță deosebită, transportul afectat de l-arginină poate reduce NO biodisponibilitatea și, prin urmare, mărește stresul oxidativ, mărește scurgerea simpatică, induce activarea RAAS și sporește efectele prohipertensive din aval ale sistemului nervos simpatic și punerea în mișcare a RAAS a unui ciclu vicios care duce la hipertensiune. Corolarul acestui fapt este că mărirea biodisponibilității NO ar trebui să vizeze mai multe mecanisme care stau la baza hipertensiunii legate de obezitate. Într-adevăr, datele noastre recente discutate mai sus oferă dovezi că mărirea transportului de l-arginină specific endotelial și biodisponibilitatea NU pot disocia obezitatea de hipertensiune. În consecință, strategiile de tratament care cresc transportul de l-arginină și formarea de NO sunt susceptibile de a fi benefice în hipertensiunea arterială legată de obezitate.