Noul NIH RO1 al lui Jason Papin

Ipoteza centrală [este] că bacteriile specifice au un efect atenuant asupra bolii inflamatorii intestinale prin metabolizarea unui glucozinolat derivat din plante într-un izotiocianat antiinflamator.

BIOLOGIA SISTEMELOR DE BIOCONVERSIUNE GLUCOSINOLATĂ MEDIATĂ CU MICROBE ÎN BOLI INFLAMATOARE A COPILULUI - 1,6 milioane USD pe 4 ani de la Institutul Național de Sănătate Centrul Național de Medicină Complementară și Integrativă (Jason Papin, PI).

Programul propus utilizează expertiza clinicienilor și cercetătorilor pentru a dezvolta un cadru pentru prezicerea, testarea și definirea căilor pe care microbii le utilizează pentru a converti fitochimicalele în compuși care beneficiază de gazdă. Rezultatul specific așteptat este o înțelegere mecanicistă a contextului în care speciile microbiene produc conversia maximă a glucozinolaților în izotiocianați și impactul acestora asupra semnalizării inflamatorii epiteliale intestinale umane. Această înțelegere va avea un impact direct asupra strategiilor mecaniciste și terapeutice pentru bolile inflamatorii intestinale care afectează mai mult de 1 milion de persoane din SUA, precum și multe alte interacțiuni dietă-microb-gazdă de importanță în boală.

personalizată

Jason Papin, profesor de inginerie biomedicală, dezvoltă modele de calcul ale rețelelor celulare și efectuează experimente de mare viteză pentru a caracteriza sistemele biologice relevante pentru bolile umane, cu accent pe boli infecțioase, toxicologie și cancer.

Abstract

Această propunere valorifică o echipă unică de investigatori cu expertiză complementară pentru a delimita și exploata relațiile mecaniciste dintre dietă, microbiotă și boala inflamatorie a intestinului și, astfel, a stabilit un cadru pentru cartografierea interacțiunilor dietă-microbiotă-gazdă pentru multe semnături biologice de interes. Vom proiecta și testa o terapie sinbiotică neconvențională (nutrienți plus microbi) pentru tratarea colitei ulcerative (UC), cu validare in silico, ex vivo și in vivo și abordări cu generalizabilitate la formulări sinbiotice pentru multe boli.

Cercetări ample au fost efectuate cu privire la rolul antiinflamator al microbiotei intestinale, mediată în principal prin molecule microbiene endogene și produse de fermentare finale. Cu toate acestea, puțini investigatori au explorat capacitatea microbiotei intestinale de a metaboliza moleculele bioactive, în special metaboliții alimentari de origine vegetală care ameliorează inflamația intestinului. Printre aceste fitochimicale se numără glucozinolații, glicozide S-legate cu greutate moleculară mică prezente în toți membrii familiei Brassicaceae (de exemplu, varză, ridichi). Glucosinolații sunt metaboliți precursori ai izotiocianaților derivați de microbi (ITC), agenți antiinflamatori care acționează asupra NF-κB și Nrf2 [5,6]. Sinteza optimă a izotiocianaților este dependentă de factorii de mediu care includ un profil metabolic stabilit de microbiomul intestinal, deși mecanismele sunt slab înțelese.

Folosind instrumente de calcul și abordări multi-omice, diferența de cunoștințe evidențiată de conversia mediată de microbi a unui glucozinolat cheie (glucorafanină sau GRN) într-un izotiocianat cheie (sulforaphane sau SFN) prezintă o oportunitate profundă de a identifica speciile bacteriene cu capacitate definită pentru fitochimie optimă procesarea, răspunsurile gazdei și mecanismele ulterioare de beneficii pentru sănătatea gazdei. Scopul pe termen lung este de a maximiza livrarea localizată de izotiocianați către țesuturile inflamate prin manipularea microbiotei intestinale și suplimentarea fitochimică.

Rațiunea pentru cercetarea propusă este că, odată ce se obține o înțelegere mecanicistă a acestor condiții și specii, terapiile sinbiotice adaptate devin o posibilitate. Planificăm să testăm ipoteza noastră centrală conform căreia bacteriile specifice au un efect atenuant asupra bolii inflamatorii intestinale prin metabolizarea unui glucozinolat derivat din plante într-un izotiocianat antiinflamator, urmărind următoarele trei obiective specifice: (1) Delimitarea mecanismelor de producție a SFN prin microbieni cunoscuți specii. (2) Folosiți colonoizi umani ex vivo pentru a testa impactul SFN asupra homeostaziei epiteliale intestinale. (3) Elucidați impactul sinbioticelor selectate asupra biodisponibilității SFN localizate în colita murină.

Programul propus va fi implementat de anchetatori cu experiență în modelarea metabolică și tehnologiile omice (Dr. Papin), modele de enteroizi și gastroenterologie (Dr. Moore și Rosen) și modele de șoarece in vivo (Dr. Kolling, Moore și Rosen). Anticipăm că finalizarea acestei lucrări va genera o înțelegere mecanicistă a terapiilor sinbiotice centrate pe pacient pentru colita ulcerativă și alte tulburări inflamatorii intestinale adaptate mediului intestinal individualizat.