Descriere

Sindromul Leigh este o tulburare neurologică severă care apare de obicei în primul an de viață. Această afecțiune se caracterizează prin pierderea progresivă a abilităților mentale și de mișcare (regresie psihomotorie) și de obicei duce la deces în doi până la trei ani, de obicei datorită insuficienței respiratorii. Un număr mic de indivizi nu dezvoltă simptome până la vârsta adultă sau au simptome care se agravează mai lent.

genetics

Primele semne ale sindromului Leigh observate în copilărie sunt de obicei vărsături, diaree și dificultăți la înghițire (disfagie), care perturbă alimentația. Aceste probleme duc adesea la o incapacitate de creștere și creștere în greutate la ritmul așteptat (eșecul de a prospera). Problemele musculare și de mișcare severe sunt frecvente în sindromul Leigh. Persoanele afectate pot dezvolta tonus muscular slab (hipotonie), contracții musculare involuntare (distonie) și probleme cu mișcarea și echilibrul (ataxie). Pierderea senzației și slăbiciunii la nivelul membrelor (neuropatie periferică), frecventă la persoanele cu sindrom Leigh, poate, de asemenea, să îngreuneze mișcarea.

Mai multe alte caracteristici pot apărea la persoanele cu sindrom Leigh. Multe persoane cu această afecțiune dezvoltă slăbiciune sau paralizie a mușchilor care mișcă ochii (oftalmopareză); mișcări rapide, involuntare ale ochilor (nistagmus); sau degenerarea nervilor care transportă informații de la ochi la creier (atrofie optică). Problemele severe de respirație sunt frecvente, iar aceste probleme se pot agrava până când provoacă insuficiență respiratorie acută. Unii indivizi afectați dezvoltă cardiomiopatie hipertrofică, care este o îngroșare a mușchiului cardiac care forțează inima să lucreze mai mult pentru a pompa sângele. În plus, o substanță numită lactat se poate acumula în organism, iar cantități excesive se găsesc adesea în sânge, urină sau lichid care înconjoară și protejează creierul și măduva spinării (lichidul cefalorahidian) al persoanelor cu sindrom Leigh.

Semnele și simptomele sindromului Leigh sunt cauzate parțial de pete de țesut deteriorat (leziuni) care se dezvoltă în creierul persoanelor cu această afecțiune. O procedură medicală numită imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) relevă leziuni caracteristice în anumite regiuni ale creierului. Aceste regiuni includ ganglionii bazali, care ajută la controlul mișcării; cerebelul, care controlează capacitatea de a echilibra și coordona mișcarea; și trunchiul cerebral, care conectează creierul la măduva spinării și controlează funcții precum înghițirea și respirația. Leziunile cerebrale sunt adesea însoțite de pierderea stratului de mielină din jurul nervilor (demielinizare), ceea ce reduce capacitatea nervilor de a activa mușchii utilizați pentru mișcare sau retransmite informații senzoriale din restul corpului înapoi la creier.

Frecvență

Sindromul Leigh afectează cel puțin 1 din 40.000 de nou-născuți. Condiția este mai frecventă la anumite populații. De exemplu, afecțiunea apare la aproximativ 1 din 2.000 de nou-născuți din regiunea Saguenay Lac-Saint-Jean din Quebec, Canada și la aproximativ 1 din 1.700 de persoane din Insulele Feroe.

Cauze

Sindromul Leigh poate fi cauzat de mutații la una dintre cele peste 75 de gene diferite. La om, majoritatea genelor se găsesc în ADN-ul din nucleul celulei, numit ADN nuclear. Cu toate acestea, unele gene se găsesc în ADN în structuri specializate din celula numite mitocondrii. Acest tip de ADN este cunoscut sub numele de ADN mitocondrial (ADNmt). În timp ce majoritatea persoanelor cu sindrom Leigh au o mutație în ADN-ul nuclear, aproximativ 20% au o mutație în ADNmt.

Majoritatea genelor asociate cu sindromul Leigh sunt implicate în procesul de producere a energiei în mitocondrii. Mitocondriile folosesc oxigenul pentru a converti energia din alimente într-o formă de celule care pot fi utilizate printr-un proces numit fosforilare oxidativă. Cinci complexe proteice, alcătuite din mai multe proteine ​​fiecare, sunt implicate în acest proces. Complexele sunt denumite complexul I, complexul II, complexul III, complexul IV și complexul V. În timpul fosforilării oxidative, complexele proteice conduc producția de adenozin trifosfat (ATP), principala sursă de energie a celulei, printr-un pas cu pas transfer de particule încărcate negativ numite electroni. Multe dintre mutațiile genetice asociate cu sindromul Leigh afectează proteinele din aceste complexe sau le perturbă asamblarea. Aceste mutații reduc sau elimină activitatea unuia sau mai multora dintre acești complecși, ceea ce poate duce la sindromul Leigh.

Perturbarea complexului I, numită și NADH: ubiquinonă oxidoreductază, este cea mai frecventă cauză a sindromului Leigh, reprezentând aproape o treime din cazurile de afecțiune. Cel puțin 25 de gene implicate în formarea complexului I, găsite în ADN-ul nuclear sau mitocondrial, au fost asociate cu sindromul Leigh.

Întreruperea complexului IV, numită și citocrom c oxidază sau COX, este, de asemenea, o cauză frecventă a sindromului Leigh, care stă la baza aproximativ 15% din cazuri. Una dintre cele mai frecvente gene mutante din sindromul Leigh este SURF1. Această genă, care se găsește în ADN-ul nuclear, oferă instrucțiuni pentru fabricarea unei proteine ​​care ajută la asamblarea complexului de proteine ​​COX (complexul IV). Acest complex, care este implicat în ultima etapă a transferului de electroni în fosforilarea oxidativă, furnizează energia care va fi utilizată în etapa următoare a procesului pentru a genera ATP. Mutațiile genei SURF1 conduc de obicei la o proteină SURF1 anormal de scurtă care este descompusă în celule, rezultând în absența proteinei SURF1 funcționale. Pierderea acestei proteine ​​reduce formarea de complexe COX normale, ceea ce afectează producția de energie mitocondrială.

Cea mai comună mutație ADNmt în sindromul Leigh afectează gena MT-ATP6, care oferă instrucțiuni pentru realizarea unei bucăți de complex V, cunoscut și sub numele de complex proteic ATP sintază. Folosind energia furnizată de celelalte complexe proteice, complexul ATP sintază generează ATP. Mutațiile genei MT-ATP6, găsite la aproximativ 10% dintre persoanele cu sindrom Leigh, blochează generarea de ATP. Alte mutații ale ADNmt asociate cu sindromul Leigh scad activitatea altor complexe proteice de fosforilare oxidativă sau duc la formarea redusă a proteinelor mitocondriale, toate acestea afectând producția de energie mitocondrială.

Alte mutații genetice asociate cu sindromul Leigh scad activitatea unuia sau mai multor complexe proteice de fosforilare oxidativă sau afectează etapele suplimentare legate de producerea de energie. De exemplu, sindromul Leigh poate fi cauzat de mutații la gene care formează complexul piruvat dehidrogenază sau coenzima Q10, ambele fiind implicate în producția de energie mitocondrială. Mutațiile genelor care direcționează replicarea ADNmt sau producerea de proteine ​​mitocondriale pot perturba și producția de energie mitocondrială.

Deși mecanismul exact nu este clar, cercetătorii consideră că fosforilarea oxidativă afectată poate duce la moartea celulei din cauza scăderii energiei disponibile în celulă. Anumite țesuturi care necesită cantități mari de energie, cum ar fi creierul, mușchii și inima, par deosebit de sensibile la scăderea energiei celulare. Moartea celulară din creier provoacă probabil leziunile caracteristice observate în sindromul Leigh, care contribuie la semnele și simptomele afecțiunii. Moartea celulară în alte țesuturi sensibile poate contribui, de asemenea, la caracteristicile sindromului Leigh.

Aflați mai multe despre genele și cromozomii asociați cu sindromul Leigh

  • BCS1L
  • BTD
  • DLAT
  • DLD
  • URECHI2
  • ETHE1
  • FBXL4
  • GFM1
  • MT-ATP6
  • MT-ND1
  • MT-ND4
  • MT-ND5
  • MT-ND6
  • MT-TK
  • MT-TL1
  • MT-TV
  • PDHA1
  • PDHB
  • PDHX
  • POLG
  • SDHA
  • SERAC1
  • SLC19A3
  • SLC25A19
  • SUCLA2
  • SUCLG1
  • SURF1
  • ADN mitocondrial

Informații suplimentare de la NCBI Gene:

  • AIFM1
  • C12orf65
  • COX10
  • COX15
  • ECHS1
  • FARS2
  • FOXRED1
  • GFM2
  • GTPBP3
  • HIBCH
  • IARS2
  • LIAS
  • LIPT1
  • LRPPRC
  • MT-CO3
  • MT-ND2
  • MT-ND3
  • MT-TI
  • MT-TW
  • MTFMT
  • NARS2
  • NDUFA1
  • NDUFA10
  • NDUFA11
  • NDUFA12
  • NDUFA2
  • NDUFA4
  • NDUFA9
  • NDUFAF2
  • NDUFAF5
  • NDUFAF6
  • NDUFS1
  • NDUFS2
  • NDUFS3
  • NDUFS4
  • NDUFS7
  • NDUFS8
  • NDUFV1
  • NDUFV2
  • PDSS2
  • PET100
  • PNPT1
  • SCO2
  • SDHAF1
  • TACO1
  • TPK1
  • TRMU
  • TSFM
  • TTC19
  • UQCRQ

Moştenire

Sindromul Leigh poate avea modele de moștenire diferite. Este cel mai frecvent moștenit într-un model autosomal recesiv, ceea ce înseamnă că ambele copii ale genei din fiecare celulă au mutații. Acest model de moștenire se aplică majorității genelor asociate sindromului Leigh conținute în ADN-ul nuclear, inclusiv SURF1. Părinții unei persoane cu o afecțiune autozomală recesivă poartă fiecare o copie a genei mutante, dar de obicei nu prezintă semne și simptome ale afecțiunii.

La aproximativ 20% dintre persoanele cu sindrom Leigh, afecțiunea este moștenită într-un model mitocondrial, care este, de asemenea, cunoscut sub numele de moștenire maternă. Acest model de moștenire se aplică genelor conținute în ADNmt, inclusiv MT-ATP6. Deoarece celulele ovuloase, dar nu celulele spermatozoizilor, contribuie cu mitocondriile la embrionul în curs de dezvoltare, copiii pot moșteni tulburări rezultate din mutațiile ADNmt doar de la mama lor. Aceste tulburări pot apărea în fiecare generație a unei familii și afectează atât bărbații, cât și femeile, dar tații nu transmit trăsăturilor asociate cu modificări ale ADNmt copiilor lor. Ocazional, mutațiile ADNmt apar spontan și nu există istoric de sindrom Leigh în familie.

La un număr mic de indivizi afectați cu mutații în ADN-ul nuclear, sindromul Leigh este moștenit într-un model recesiv legat de X. Condiția are acest model de moștenire atunci când gena mutantă este localizată pe cromozomul X, care este unul dintre cei doi cromozomi sexuali. La bărbați (care au un singur cromozom X), o copie modificată a genei din fiecare celulă este suficientă pentru a provoca afecțiunea. La femele (care au doi cromozomi X), ar trebui să apară o mutație în ambele copii ale genei pentru a provoca tulburarea. Deoarece este puțin probabil ca femeile să aibă două copii modificate ale acestei gene, bărbații sunt afectați de tulburările recesive legate de X mult mai frecvent decât femeile. O caracteristică a moștenirii legate de X este că tații nu pot transmite trăsăturilor legate de X fiilor lor.