1 Departamentul de Medicină Internă „C”, Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel Aviv 64239, Israel

acizilor

Abstract

Impactul colesterolului și al diferitelor clase de lipoproteine ​​asupra dezvoltării bolii coronariene (CAD) a fost investigat pe larg în ultimii 50 de ani. Metabolismul colesterolului este dependent de numeroși factori, incluzând grăsimile din dietă, absorbția fracționată a colesterolului din dietă, depozitele de țesuturi ale colesterolului, sinteza endogenă a colesterolului și excreția biliară fecală. Mai multe studii au arătat cantități semnificativ mai mici de secreție de acid biliar la pacienții adulți cu CAD comparativ cu pacienții non-CAD. S-ar putea ca incapacitatea de a excreta eficient acizi biliari poate duce la dezvoltarea CAD?

1. Introducere

În timp ce o mare atenție a fost acordată factorilor care determină homeostazia colesterolului, excreția colesterolului prin bilă la pacienții cu CAD nu a fost examinată cu atenție [1-3].

Din punct de vedere clinic, a devenit evident că, în ciuda tratamentului eficient de modulare a colesterolului (de exemplu, statine), dezvoltarea aterosclerozei nu poate fi oprită la un număr semnificativ de pacienți. Se știe că colesterolul este eliminat în principal din organism prin ficat sub formă de acizi biliari [2, 4, 5]. Prin urmare, pe lângă statine, colesterolul lipoproteic cu densitate mică (LDL-c) poate fi redus prin creșterea deșeurilor de acid biliar fecal și prin reglarea hepatică compensatorie a sintezei acidului biliar [2, 4].

Este rezonabil să speculăm că o capacitate redusă de a converti colesterolul în acizi biliari ar duce la suprasolicitarea colesterolului din corp, odată cu dezvoltarea ulterioară a aterosclerozei [6-10]. Scopul acestei lucrări este de a sublinia efectul eliminării acidului biliar asupra aterosclerozei arterelor coronare.

2. Excreția acidului biliar și relația sa cu ateroscleroza coronariană

2.1. Studii pe animale

Studiile efectuate pe animale au arătat că rozătoarele nu dezvoltă ateroscleroză experimentală, în ciuda ingestiei unei diete bogate în colesterol [2, 11-13]. Au reușit să reacționeze la supraîncărcarea aportului de colesterol excretând cantități mari de acizi biliari. Aceleași rezultate au fost obținute într-un studiu pe iepurii albi și primatele albe din Noua Zeelandă care au fost hrănite și cu o dietă bogată în colesterol [14]. Animalele care excretau cantități mari de colesterol nu au dezvoltat hipercolesterolemie, în timp ce cele cu excreție mai puțin eficientă au crescut nivelurile plasmatice de colesterol [14]. Mai mult, gradul de hipercolesterolemie a fost invers corelat cu rata de eliminare a acidului biliar. Aceste experimente pe animale sugerează că efectul aterogen al dietei bogate în colesterol depinde îndeaproape de capacitatea animalului de a elimina colesterolul sub formă de acizi biliari [12, 13]. Prin urmare, este rezonabil să speculăm că capacitatea redusă de a converti colesterolul în acizi biliari ar duce la suprasolicitarea colesterolului, cu posibilitatea dezvoltării ulterioare îmbunătățite a aterosclerozei [6-10]. O corelație similară între eliminarea colesterolului din bilă și dezvoltarea aterosclerozei a fost sugerată pentru oameni.

2.2. Studii umane

Într-o investigație anterioară, eliminarea acidului biliar în fecalele pacienților care aveau boli cardiace ischemice a fost comparată cu cea a controalelor sănătoase pe aceeași dietă [15]. S-a raportat că pacienții au eliminat mult mai puțini acizi biliari decât martorii [15].

Mai multe studii noi au arătat o relație inversă între CAD și excreția de acid biliar [6-10, 16, 17]. Există puține studii la om care se referă la tulburarea metabolismului sterolilor vegetali (care reflectă colesterolul) la femeile CAD postmenopauzale care au prezentat sinteza perturbată și secreția perturbată a acizilor biliari [15, 16].

Aceste descoperiri susțin ipoteza că pacienții cu CAD produc mai puțini acizi biliari decât indivizii fără CAD și că producția redusă de acizi biliari ar putea duce la ateroscleroză avansată. Aceste descoperiri sunt în concordanță cu cele ale mai multor studii la om care au arătat o excreție fecală crescută a acizilor biliari pentru a avea un efect protector asupra dezvoltării CAD [6-10, 15-17]. Majoritatea acestor investigații au fost efectuate pe populații selectate folosind metoda descrisă de Grundy și colab. [18] pentru determinarea acizilor biliari totali. De exemplu, Simonen și Miettinen [19] au arătat că bărbații cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (FH) și CAD excretau mai puțini acizi biliari decât bărbații martor cu FH și coronarieni normali. Rajaratnam și colab. a arătat că femeile aflate în postmenopauză cu CAD au avut o eliminare fecală ineficientă a colesterolului [17].

Recent, am publicat un studiu asupra unei populații adulte generale cu și fără CAD și am constatat că pacienții cu CAD au eliminat cantități subnormale de acizi biliari fecali [3].

Pacienții cu CAD au fost excretați

mg de acizi biliari totali în comparație cu pacienții sănătoși

. Diferențele în excreție s-au datorat în principal excreției mai mici de deoxicolic (mg versus mg;) și mai puțin acid liticolic (

mg versus mg; ). Rezultatele acestui studiu bazate pe 36 de pacienți CAD și 37 de pacienți non-CAD cu o perioadă de urmărire de până la 13 ani au susținut cele anterioare și au permis obținerea unor concluzii mai ferme cu privire la rolul eliminării acizilor biliari fecali în CAD dezvoltare [3].

3. Relația dintre trigliceridele plasmatice, HDL-colesterolul și acizii biliari

S-a propus că HDL-c servește drept precursor preferențial pentru biosinteza acidului biliar în ficat. Mai mult, a fost raportată o relație negativă între nivelurile plasmatice de colesterol HDL și saturația biliară cu colesterol la femeile sănătoase [20].

Spre deosebire de colesterolul total, LDL-c și HDL-c, a existat o corelație între trigliceridele plasmatice și excreția de acid biliar, dar numai în grupul non-CAD [3]. Acest lucru se poate explica printr-o absorbție intestinală mai rapidă și mai completă a trigliceridelor datorită unui exces de acizi biliari care sunt necesari pentru emulsificarea grăsimilor. Pacienții cu CAD nu au prezentat acest efect, deoarece cantitatea de acizi biliari excretați a fost semnificativ mai mică [3].

4. Excreția accidentelor vasculare cerebrale și a acizilor biliari

Ateroscleroza este o boală caracterizată prin acumularea de lipide în peretele vascular care duce la infarct miocardic sau accident vascular cerebral [20-22]. În ciuda eficacității dovedite a medicamentelor existente, cum ar fi statinele, bolile cardiovasculare rămân în continuare cele mai importante cauze de morbiditate și mortalitate în țările industrializate. Un efect de scădere a colesterolului poate fi obținut prin reducerea sintezei colesterolului sau prin creșterea excreției fecale a acizilor biliari (inhibitori ai transportorului de acid biliar dependenți de sodiu ileal). Este important să subliniem că abilitatea de a excreta cantități mari de acizi biliari nu numai că previne dezvoltarea CAD, dar poate preveni și ateroscleroza și în arterele cerebrale [3, 21, 22].

Rezultatele studiului recent, după un follow-up îndelungat, au arătat o incidență de 6 ori mai mare a accidentului vascular cerebral ischemic la pacienții cu CAD comparativ cu pacienții non-CAD, 7 pacienți (19%) versus 1 pacient (2,7%) și de trei ori mortalitate mai mare în grupul CAD, 9 pacienți (25%) versus 3 pacienți (8%) [3].

5. 7-α Hidroxilaza: enzima principală responsabilă de excreția acizilor biliari

Cele 7-α hidroxilaza este enzima cheie în conversia colesterolului în acizi biliari [12, 13, 21, 23, 24]. Mediază eliminarea colesterolului din plasmă și din compartimentul intracelular și facilitează excreția acizilor biliari. Astfel, excreția îmbunătățită a acizilor biliari la indivizii non-CAD poate fi explicată în principal prin creșterea activității și a concentrației de 7-α-hidroxilază [12, 13, 21, 23, 24]. Spre deosebire de aceasta, pacienții cu CAD nu sunt în măsură să crească în mod eficient activitatea și concentrația de 7-α-hidroxilază [23].

6. Perspectiva viitoare: Tratamentul combinat cu statine și sechestranți de acid biliar

Un procent semnificativ de pacienți dezvoltă ateroscleroză în ciuda tratamentului cu statine și a nivelului de colesterol suprimat. Considerăm că, prin scăderea sintezei colesterolului și creșterea utilității colesterolului, s-ar putea obține un efect antiateroscleroză aditiv. Acest lucru este valabil mai ales în cazul pacienților cu risc crescut de CAD. Până în prezent, sa stabilit că acești pacienți necesită o terapie agresivă de scădere a lipidelor. Prin combinarea unei statine cu medicamente care afectează absorbția acidului biliar și a colesterolului, se poate asigura un management optim al dislipidemiei. Sunt necesare studii suplimentare pentru a valida argumentele noastre.

7. Concluzie

O revizuire a mai multor studii la om a relevat o excreție semnificativ mai scăzută a acidului biliar la pacienții adulți cu CAD comparativ cu persoanele non-CAD. Scăderea excreției de acizi biliari ar putea fi un factor de risc independent pentru CAD și o țintă potențială pentru tratamentul de scădere a colesterolului.

Referințe