Raquel Patricia Ataide Lima 1 *, Daisuke Neto Hayashi 2, Keylha Querino de Farias Lima 3, Nadjeanny Ingrid Galdino Gomes 3, Marina Ramalho Ribeiro 3, Patricia Oliveira Prada 3 și Maria José de Carvalho Costa 3

epigeneticii

1 Departamentul de Științe Nutritive, Centrul de Științe ale Sănătății (Centro de Ciências da Saúde - CCS), Universitatea Federală din Paraíba (Universidade Federal da Paraíba), Brazilia

2 Departamentul de Nutriție, Școala de Științe Aplicate, Facultatea de Științe Aplicate, Universitatea de Stat din Campinas (Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP), Brazilia

3 Program de absolvire în nutriție, științe sportive și metabolism-CNEM, Universitatea Federală din Paraíba, Brazilia

* Autor corespondent: Raquel Patrícia Ataíde Lima
Departamentul de Științe Nutritive
Centrul de Științe ale Sănătății (Centrul de Științe Științifice - CCS)
Universitatea Federală din Paraíba (Universitatea Federală din Paraíba)
Castelo Branco, João Pessoa, PB 58059-900, Brazilia.
E-mail: [e-mail protejat]

Data primirii: 01 noiembrie 2017; Data acceptată: 09 noiembrie 2017; Data publicării: 11 noiembrie 2017

Citare: Lima RPA, Hayashi DN, Lima KQDF, Gomes NIG, Ribeiro MR, și colab. (2017) Rolul epigeneticii în etiologia obezității: o recenzie. J Clin Epigenet. 3:41 doi: 10.21767/2472-1158.100075

Abstract

Cuvinte cheie

Obezitate, metilare ADN; Tulburări imune; Tulburări inflamatorii

Introducere

Obezitatea este foarte răspândită în țările dezvoltate și contribuie la o povară substanțială de morbiditate și mortalitate [1]. Este o boală multifactorială complexă, care face o mai bună înțelegere a mecanismelor care stau la baza interacțiunilor dintre stilul de viață, mediul și genetică necesare dezvoltării unor strategii eficiente de prevenire și tratament [2]. Calitatea macronutrienților și conținutul acestora în alimentele consumate, precum și stilul de viață sedentar, afectează ecuația echilibrului energetic, care poate duce la acumularea nesănătoasă de grăsimi și obezitate [3,4]. Creșterea adipozității este adesea însoțită de comorbidități, cum ar fi rezistența la insulină, diabet de tip 2, hipercolesterolemie, boli cardiovasculare, boli ale ficatului gras, inflamații de grad scăzut, tulburări imune, complicații endocrine și apnee în somn, toate acestea putând necesita intervenții dietetice și farmacologice specifice [ 3]. Tratamentul obezității se bazează în prezent pe diete cu restricție de calorii pentru a reduce consumul de alimente bogate în energie (în principal cele bogate în grăsimi și zahăr), precum și recomandarea unui aport mai mare de fibre și proteine ​​pentru a induce sațietatea, care poate fi completată prin activități fizice sau programe comportamentale și programe suplimentare pentru a induce pierderea în greutate [5].

Într-o societate în care alimentele cu densitate mare de energie sunt abundente și nivelurile de activitate fizică sunt scăzute, există o mare variație a vulnerabilității indivizilor la dezvoltarea obezității și a problemelor de sănătate metabolică [6]. Studiile estimează ereditatea indicelui de masă corporală (IMC) de 40% până la 70% la copii și adulți, precum și alte măsuri antropometrice ale obezității și distribuției grăsimii corporale [circumferința taliei și raportul talie: șold (WHR)] arată o ereditate similară [7]. Cu toate acestea, o mare parte a eredității rămâne inexplicabilă [8].

Factori precum modificări ale microbiotei intestinale, infecții, semne epigenetice, nutriție perinatală, amânarea vârstei materne, fecunditate superioară la femeile supraponderale, împerechere asociativă la persoanele obeze, probleme de somn, tulburări endocrine și inflamatorii, efecte secundare farmacologice, variabilitatea mediului de variabilitate a temperaturii, disponibilitatea oxigenului din mediu și efectele intrauterine au fost toate considerate ca fiind un factor care contribuie la creșterea ratelor de obezitate la nivel mondial [9].

Obezitatea epidemică necesită o mai bună înțelegere a mecanismelor prin care interacționează factorii genetici și epigenetici pentru a determina caracteristicile metabolice ale indivizilor. Studiile epigenetice sunt dinamice. Mărcile cu potențial de reversibilitate pot fi influențate de genetică și mediu, atribuind variații fenotipice la indivizi [10]. Există mari lacune în ceea ce privește cunoștințele despre modul în care modificările epigenetice umane se referă la obezitate și consecințele acesteia [1]. Prin urmare, studiul de față elucidează o parte din rolul epigeneticii în etiologia obezității.

Mecanisme epigenetice

Modificările epigenetice din timpul dezvoltării embrionare sunt rezultatul „interacțiunilor cauzale dintre gene și produsele lor care contribuie la modificări ale fenotipului”. Epigenomul acționează ca o punte între genetică și mediu, iar codul epigenetic modifică expresia genelor pentru a determina fenotipul final fără a schimba secvențele ADN. Modificările epigenetice pot modifica fenomenul bolii, afectând direct gena țintă, ca răspuns la indicii de mediu și stări patologice, cum ar fi dieta, exercițiile fizice, toxinele, stresul oxidativ, inflamația și modificările metabolice [11].

Metilarea ADN are loc cu transferul covalent al unei grupări metil de la S-adenosil-L-metionină la citozine din dinucleotidele CpG [16]. Aceste dinucleotide CpG pot fi grupate în regiuni cunoscute sub numele de insule CpG. În termeni generali, hipermetilarea CpG în cadrul promotorilor genici este asociată cu inactivarea transcripției, provocând reducerea stabilă a expresiei genei, în timp ce promotorii nemetilați (hipometilați) sunt potențial activi transcripțional [12,18,19,22].

Epigenetica în etiologia obezității

Studii recente sugerează că reglarea epigenetică a expresiei genice (metilarea ADN și modificări ale histonelor) ar putea fi un factor major la susceptibilitatea diferită la boli precum obezitatea [23-24].

Obezitatea umană apare de obicei din efectele combinate ale interacțiunilor dintre gene multiple, factori de mediu și comportamentali, iar această etiologie complexă face ca gestionarea și prevenirea obezității umane să fie deosebit de dificile. Există o bază genetică pentru obezitate care sa dovedit a fi o sarcină dificilă [25]. Metodele epidemiologice genetice pentru descoperirea genetică a trăsăturilor complexe, cum ar fi obezitatea, pot fi împărțite în două clase largi: abordări bazate pe ipoteze (genă candidată sau cale biologică) și abordări neipotezate (legătură la nivel genomic și asociere genomică - GWAS), aceste analize în GWAS sunt responsabili pentru evaluarea asocierii a milioane de variante genetice fără o ipoteză anterioară [26].

Identificarea genelor care determină susceptibilitatea obezității poate oferi informații despre mecanismele fiziopatologice care stau la baza reglării greutății corporale, controlului aportului alimentar și distribuției grăsimilor, care la rândul lor pot duce la noi abordări de tratament și prevenire [27].

Aceste studii încep încă, dar rezultatele de până acum au arătat promisiunea de a ajuta la explicarea variației susceptibilității la obezitate. Există dovezi din ce în ce mai mari că obezitatea își are originea, cum ar fi expunerea la un nutrient sub ideal în perioada fetală sau a copilăriei timpurii și este asociată cu un risc crescut de obezitate și boli metabolice la vârsta adultă [28]. Inițial, studiile pe animale au demonstrat că o serie de expuneri nutriționale cu debut precoce, în special cele cu experiență gestațională timpurie, ar putea induce modificări epigenetice în țesuturile metabolice subiacente ale descendenților care au persistat după naștere și au ca rezultat modificări permanente ale funcției genei [ 29].

Biologia care stă la baza acestei asociații este rezolvată încet. Locusul FTO poate regla expresia RPGRIP1L proximal sau a IRX3-IRX5 la distanță pentru a influența greutatea corporală, reglând apetitul, termogeneza, adipocitele și mecanismele epigenetice legate de obezitate [37]. GWAS suplimentare au identificat loci genetici asociați cu trăsături de adipozitate, IMC și raportul talie-șold [38,39].

Un factor relevant, care modulează acest profil epigenetic, este influența mediului asupra semnelor epigenetice care pot duce la obezitate rămân destul de rudimentare. De exemplu, gena FTO codifică o enzimă care este capabilă să îndepărteze grupările metil din ADN [33] și o expunere pe termen lung la dieta bogată în grăsimi poate reduce metilarea genei receptorului melanocortin-4 (MC4R) [40] ].

Obezitatea indusă de o dietă bogată în grăsimi poate modifica modelele de metilare ale leptinei (Milagro și colab.). Exprimarea genei PPARγ, un regulator cheie al diferențierii adipocitelor, a fost redusă datorită metilării ADN-ului promotorului său în adipocitele țesutului adipos visceral la mamifere [40].

Într-un studiu, s-a observat că metilarea ADN-ului reglator al proteinei esențiale de legare a acidului gras în metabolismul lipidelor a fost asociată, de asemenea, cu urme ale sindromului metabolic la 517 indivizi din peste 40 de familii [41]. În plus, modelele de metilare a trei gene de ceas cu participare la ritm circadian (CLOCK, BMAL1 și PER2) s-au dovedit a fi asociate cu trăsături antropometrice precum IMC și adipozitate [42], restrângând în continuare relația dintre metilarea ADN și obezitate.

Într-un studiu realizat de Lima și colab., [43] a fost evident că nivelurile de metilare au fost influențate de factori dietetici, precum consumul de grăsimi mononesaturate și polinesaturate care au contribuit la reducerea nivelurilor de metilare ale genei ADRB3. Rezultatele acestei cercetări pot fi utilizate în viitor în prevenirea și gestionarea complicațiilor obezității, deoarece gena ADRB3 a fost legată de obezitate.

Mai multe alte gene implicate în adipozitate au promotori care par a fi ținte epigenetice pentru obezitate (gene epi-obezogene). Unul dintre primele studii de metilare la nivelul genomului a relevat niveluri crescute de metilare la un situs CpG (gena UBASH3A) și niveluri reduse de metilare la un situs CpG (gena TRIM3) la persoanele obeze comparativ cu martorii, oferind dovezi că obezitatea este asociată cu modificări epigenetice [ 44]. Deși în mod colectiv, astfel de studii ar putea indica faptul că modificările epigenetice sunt asociate cu obezitatea, nu este clar dacă acestea prezic sau preced obezitatea [45].

Deoarece obezitatea apare din efectele combinate dintre gene, mediu și comportament, studiul epigeneticii vine să identifice genele care pot determina susceptibilitatea indivizilor la obezitate prin furnizarea de mecanisme fiziopatologice pentru reglarea greutății, controlul aportului de alimente și distribuția grăsimilor. Astfel, îmbunătățiți acțiunile și orientările de politici publice pentru a orienta mai bine strategiile de prevenire și tratare a obezității.

Mulțumiri

Mulțumim tuturor autorilor și colaboratorilor pentru contribuția la această publicație.

Contribuțiile autorilor

Toți autorii au fost responsabili de proiectul lucrării sau de revizuirea critică a conținutului intelectual important. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.