Abstract

Introducere: Topiramatul (TPM) este un sulfamat de B-D-fructopiranoză care acționează prin inhibarea anhidrazelor carbonice (AC) și a fost implicat ca un nou inhibitor al angiogenezei. TPM este utilizat în mod obișnuit pentru tratamentul epilepsiei și migrenei; totuși, atunci când este combinat cu fentermină, TPM poate induce pierderea în greutate. Datorită pierderii în greutate și a proprietăților anti-angiogene, am evaluat potențialul TPM ca agent anti-tumorigen în cancerul endometrial (EC), o boală puternic determinată de obezitate.

rezumat

Metode: Proliferarea celulară a fost evaluată prin testul MTT după expunerea la TPM timp de 72 de ore în liniile celulare HEC-1A, KLE, Ishikawa și ECC-1 EC. Două linii celulare reprezentative, ECC-1 și Ishikawa, au fost utilizate pentru a analiza apoptoza, progresia ciclului celular, adeziunea celulară și invazia. Apoptoza a fost analizată prin testul Annexin V-FITC. Inhibarea adeziunii și invaziei de către TPM au fost evaluate prin test ELISA și, respectiv, transwell. Progresia ciclului celular a fost evaluată prin celometru. Imunoblotarea occidentală a fost efectuată pentru a evalua țintele din aval ale căilor MAPK și mTOR. Modelul de șoarece EC LKB1 fl/fl p53 fl/fl a fost utilizat pentru a evalua efectele in vivo ale TPM. AdCre a fost injectat la vârsta de șase săptămâni pentru a induce EC invazivă. Opt săptămâni după injectarea AdCre, șoarecii (N = 10 per grup) au fost tratați cu placebo sau TPM (200 mg/kg/zi, oral) timp de patru săptămâni. Expresia fosforilatei-S6 și Ki-67 a fost evaluată de IHC.

Rezultate: TPM a inhibat proliferarea celulară în mod dependent de doză în toate cele patru linii celulare EC (interval IC50 = 1500-3000 mM). Tratamentul cu TPM a avut ca rezultat oprirea G1 și inducerea apoptozei (p fl/fl p53 fl/fl șoareci cu 68% comparativ cu cei tratați cu placebo (p