Elizabeth A Ashley

Unitatea de cercetare în medicina tropicală Mahidol-Oxford (MORU), Facultatea de medicină tropicală, Universitatea Mahidol, Bangkok, Thailanda

Center for Tropical Medicine and Global Health, Nuffield Department of Medicine, Universitatea din Oxford, Oxford, Marea Britanie

Judith Recht

Unitatea de cercetare în medicina tropicală Mahidol-Oxford (MORU), Facultatea de medicină tropicală, Universitatea Mahidol, Bangkok, Thailanda

Nicholas J White

Unitatea de cercetare în medicina tropicală Mahidol-Oxford (MORU), Facultatea de medicină tropicală, Universitatea Mahidol, Bangkok, Thailanda

Center for Tropical Medicine and Global Health, Nuffield Department of Medicine, Universitatea din Oxford, Oxford, Marea Britanie

Abstract

Primaquina este singurul antimalaric disponibil în general, care previne recidiva în malaria vivax și ovală și singurul gametocitocid puternic în malaria falciparum. Primaquina devine din ce în ce mai importantă pe măsură ce țările endemice ale malariei se îndreaptă spre eliminare și, deși este recomandată pe scară largă, de obicei nu este administrată pacienților cu malarie din cauza toxicității hemolitice la subiecții cu deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) (frecvența genică de obicei 3-30% în zonele endemice de malarie;> 180 de variante genetice diferite). În șase decenii de utilizare a primei la aproximativ 200 de milioane de persoane, au fost raportate 14 decese. Limitarea estimării la rapoarte cu numitori cunoscuți dă o mortalitate estimată de unul din 621.428 (IC superioară de 95%: unul din 407.807). Toate decesele, cu excepția unuia, au urmat doze multiple pentru a preveni recidiva malariei vivax. Revizuirea relațiilor doză-răspuns și a studiilor clinice ale primei în deficitul de G6PD sugerează că doza unică mică recomandată în prezent de OMS (0,25 mg bază/kg) pentru a bloca transmiterea malariei falciparului conferă un risc foarte scăzut de toxicitate hemolitică.

fundal

Strategia de căutare și criteriile de selecție

Referințele au fost extrase dintr-o cercetare extinsă din literatură efectuată în timpul unei revizuiri a dovezilor Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) privind siguranța 8-aminoquinolinei [1]. Referințele au fost identificate prin căutări în NLM PubMed pentru articole în engleză, franceză, spaniolă, italiană și germană, folosind termenii „primaquine”, „pamaquine”, „plasmoquine”, „G6PD” și „G6PD deficit” și limita „uman”, fără limită de timp. Documentele nepublicate din arhivele OMS și rapoartele de siguranță de la Centrul de Monitorizare Uppsala au fost, de asemenea, revizuite.

Istorie

Ca gametocitocid în infecțiile cu P. falciparum, se administrează o singură doză de primochină (în mod tradițional 0,5-0,75 mg bază/kg, redusă recent la 0,25 mg bază/kg) [7]. Din nou, deși este recomandat în mod obișnuit în Asia și America, nu este sigur câte milioane au primit acest tratament în ultimii 60 de ani. Primaquina a fost puțin utilizată în sectorul privat și, deși este un profilactic extrem de eficient și a fost folosit săptămânal de armata SUA în războiul din Vietnam [8], rareori s-a recomandat prevenirea malariei la călători. Astfel, în ciuda administrării primei la aproximativ 200 de milioane de oameni, continuă argumentele cu privire la dacă, când și cum să se dea!

Eficacitate

Activitatea hipnozoitocidă a priminei este predominant o funcție a dozei totale administrate; 3,5 mg bază/kg (doză la adult

15 mg/zi timp de 14 zile) previne> 90% din latența lungă P. vivax recidivează, în timp ce doza dublă (total 7 mg bază/kg; doza la adulți 30 mg/zi timp de 14 zile) este necesară pentru infecții cu latență scurtă frecvent recidivante în Asia de Est și Oceania. Aderența slabă este o cauză importantă a eficacității reduse. Nu există dovezi pentru rezistența dobândită la activitatea stadiului hepatic. Atât sarcina parazitară (numărul de hipnozoizi din ficat), cât și gradul de imunitate dobândită sunt factori determinanți importanți ai răspunsului terapeutic. Primaquine are o activitate gametocitocidă puternică în infecțiile cu P. falciparum și sterilizează rapid infecția tratată [9, 10]. Cu condiția administrării unui medicament cu activitate etapă asexuată adecvată, aceasta reduce substanțial transmiterea ulterioară. Într-un studiu randomizat recent, dublu-orb, controlat cu placebo în estul Ugandei, 468 de copii cu vârsta cuprinsă între unu și zece ani cu malarie necomplicată falciparum și funcție normală a enzimei G6PD (așa cum a fost evaluat prin testul spotului fluorescent) au fost randomizați pentru a primi artemeter - lumefantrina, combinat fie cu placebo, fie cu o doză unică de 0,1 mg/kg, 0,4 mg/kg sau 0,75 mg/kg bază de primăvină. Durata medie a transportului gametocitelor a fost de 6,6 zile (IÎ 95% 5,3-7,8) în grupul de referință 0,75 mg/kg, 6,3 zile (5,1-7,5) în grupul de primochină 0,4 mg/kg (p = 0,74), 8,0 zile 6,6 -9,4) în grupul cu 0,1 mg/kg primaquină (p = 0,14) și 12,4 zile (9,9-15,0) în grupul placebo (p 1) [15]. Aceste eritrocite tinere conțin de cinci ori mai mult G6PD decât cele mai vechi eritrocite și sunt relativ rezistente la efectul hemolitic. Cu toate acestea, hemoliza suplimentară are loc dacă se administrează doze mai mari de primochină [16]. În contrast, în varianta mediteraneană severă, hemoliza continuă dacă primaquina nu este oprită și poate rezulta anemie care pune viața în pericol (Figura 1) [17, 18]. Deși fiziopatologia hemolizei primăvine a fost disecată în detaliu în studiile clasice efectuate în anii 1950 și 1960 [14-20], rămân câteva întrebări remarcabile. Pacienții cu malarie prezintă un risc mai mare sau mai mic de hemoliză decât subiecții sănătoși? Reduce hemoliza o anemie preexistentă sau anemie legată de malarie? Care sunt exact riscurile asociate diferitelor scheme terapeutice? Ce reduceri ale hemoglobinei pun în pericol viața? Există, de asemenea, incertitudini cu privire la ratele de recidivă ale P. vivax și la intervalele de latență pe o mare parte din zone tropicale, ceea ce complică evaluările terapeutice, metodele de evaluare a efectelor gametocitocide și interpretarea lor în evaluările clinice sunt contestate, iar comunitatea beneficiază de desfășurarea primei ca doză unică. gametocitocidul nu a fost bine caracterizat.

riscurile

Hemoliză indusă de primochină la adulți cu diferite variante de G6PD în timpul administrării zilnice. Primaquine a fost administrată zilnic timp de 14 zile la o doză de 30 mg/zi la indivizii cu variante A mediteraneene și africane [18, 21] și 15 mg/zi pentru variantele Mahidol sau Viangchan [22, 23]. Efectele unei doze unice de 45 mg de primucină la persoanele cu variante de Mahidol sau Viangchan sunt prezentate pentru comparație [24]. Această figură folosește date derivate din diferite studii, după cum se face referire.

Siguranță

Decese

În ultimele șase decenii au fost raportate doar 14 decese asociate cu primaquină, dintre care 12 provin din hemoliză severă (una se datora necrozei hepatice, iar cauza alteia nu a fost menționată) [1]. O deces poate să fi urmat o singură doză de 45 mg [25]. Toate celelalte decese au urmat administrări de doze multiple. Efectele adverse hemolitice, dar fără decese, au fost raportate din tratamentele de masă (MDA) din Jiangsu (> 28 milioane tratate [3]) și din experiența combinată din Azerbaidjan, Afganistan, Tadjikistan și RPD Coreea [> opt milioane tratate [4] ]). Screening-ul G6PD nu a fost efectuat în timpul acestor MDA, dar hemoliza a fost anticipată, astfel încât educația a fost asigurată și serviciile de sănătate consolidate în timpul administrărilor de medicamente. Cu excepția datelor chineze, riscul estimat de deces asociat cu primaquină din toate aceste rapoarte este unul din 621.428, cu un IC superior de 95%, unul din 407.807. Includerea datelor chineze ar face riscul de patru ori mai mic. Decesele raportate au avut loc în principal în țările cu o minoritate din povara globală a malariei, ceea ce creează îngrijorarea cu privire la generalizarea acestei estimări.

Evenimente adverse severe

În cele 12 programe MDA, au fost raportate 27 SAE, o incidență estimată de trei SAE pe milion. Majoritatea SAE au fost hemoliză, oferind o incidență estimată la 1,8 episoade de hemoliză severă la un milion de persoane care au primit regimuri curative radicale de primăquină ca MDA. În unele programe MDA acordate aproape 300.000 de persoane din Azerbaidjan (unde prevalența deficitului de G6PD, presupusă variantă mediteraneană, a variat între 0 și 38,7%) și provincia Kunduz, nordul Afganistanului (prevalența variantei mediteraneene 5-10%), un regim întrerupt a fost utilizate, concepute special astfel încât toxicitatea hemolitică să poată fi detectată și gestionată. Aceasta a fost de 15 mg primaxină (doză pentru adulți) o dată pe zi timp de patru zile, urmată de trei zile fără medicament, apoi primaquină pentru alte zece zile [27].

Hemoliză după primochină cu doză unică

Hemoliza se autolimită, deoarece primaquina este eliminată rapid (t1/2

10%) nu s-au raportat decese și nicio hemoliză gravă [30]. Într-un studiu realizat în Tanzania, copiii au primit arteunat-sulfadoxină-pirimetamină și 0,75 mg/kg primăquină, iar la 15 copii homo sau hemizigoti pentru deficit de G6PDA a existat o scădere medie [95% CI] a hemoglobinei în ziua 7 din - 2,5 g/dL [-1,2 până la -3,8 g/dL]. La un copil, un heterozigot G6PD, concentrația de hemoglobină a scăzut de la 8,3 la 4,8 g/dL [31]. În Myanmar (prevalența deficitului de G6PD 10-20%), într-o comparație randomizată a diferitelor ACT în malaria falciparum acută, 397 de pacienți au primit o doză unică de 0,75 mg bază/kg de primăvină. În general, 30% dintre pacienți au prezentat hemoglobine înainte de tratament 2) [21]. Administrarea de 45 mg pe zi poate provoca anemie severă, în timp ce 15 mg pe zi provoacă doar anemie ușoară. Administrarea a 30 mg/zi timp de 14 zile în varianta africană A a condus la aproximativ același grad de hemoliză ca 15 mg/zi în variantele Mahidol sau Viengchan, fără a mai scădea hemoglobina în a doua săptămână de administrare a medicamentului (Figura 1 ). Aceste și alte date sunt în concordanță cu un efect de „dozare genică”, deoarece deficiența africană A-G6PD este mai puțin severă decât variantele Mahidol și Viengchan, care la rândul lor sunt mai puțin severe decât varianta mediteraneană.

Supraviețuire cu celule roșii cu deficit de G6PD după administrarea zilnică a primei. Supraviețuirea cu celule roșii cu deficit de G6PD a fost evaluată prin etichetarea și transfuzia cu 51 Cr în receptori sănătoși normali G6PD (15 mg/zi sau 45 mg doză unică în variantele Mahidol sau Viengchan, 30 mg/zi varianta mediteraneană și o serie de doze în Africa Varianta A). Reducerile corespunzătoare de hematocrit după dozarea continuă (sau în bara verde, o singură doză) la subiecții cu deficit de G6PD sunt prezentate în inserție [17, 21-24, 37].

Discutie si concluzie

Primaquina este un medicament antimalaric foarte valoros, care este subutilizat. Preocupările legate de toxicitatea hemolitică potențial periculoasă, împreună cu indisponibilitatea generală a unui test simplu pentru identificarea pacienților cu risc, și-au limitat în mod substanțial desfășurarea și continuă să o facă. Toți pacienții cu hemoliză de malarie și toți pacienții cu deficit de G6PD hemolizează suplimentar cu tratament cu primăvină. Gradul hemolizei depinde de doza, durata și severitatea deficitului. În timp ce o singură doză mică este foarte probabil să fie sigură, doza zilnică de primăvină pentru vindecarea radicală a malariei vivax la un pacient cu deficit sever riscă hemoliza care poate pune viața în pericol. Cu toate acestea, în ultimii 60 de ani au fost documentate doar 12 decese cauzate de hemoliză severă [1]. Este posibil ca mai multe să fi rămas nedeclarate, deși milioane de oameni, dintre care multe mii trebuie să fi avut variante severe ale deficitului de G6PD, au primit astfel de regimuri în MDA fără a raporta pierderea vieții. Cea mai probabilă explicație este pur și simplu faptul că primitorii MDA care s-au simțit brusc rău și au trecut urină întunecată au încetat să mai ia primaquină.