1 Departamentul de Nefrologie și Hipertensiune, Universitatea din Cincinnati, Cincinnati, OH, SUA

pacienții

2 Divizia de Medicină Neonatală/Perinatală, Universitatea Brown, Providence, RI, SUA

Abstract

1. Introducere

Prima sarcină reușită la pacientul care a primit transplant de rinichi a avut loc în 1958, la Edith Helm, în vârstă de 23 de ani, care a primit un rinichi de la sora ei geamană identică în 1956 și a născut un caine sănătos de 3300 de grame prin cezariană. Sora ei geamană, Wanda Foster, a născut, de asemenea, de patru ori cu succes după donarea rinichiului [1]. De atunci, au existat multe sarcini de succes care au fost raportate la pacienții care au primit transplant de rinichi, oferind speranță femeilor care au dorit întotdeauna să conceapă.

Cunoașterea actuală a rezultatelor sarcinii în transplantul de rinichi este limitată din rapoartele de caz, studiile cu un singur centru și patru registre voluntare, inclusiv Registrul Național al Sarcinii de Transplant (NTPR) din Statele Unite, înființat în 1991, care este singurul registru activ, Registrul Național al Sarcinii de Transplant. în Regatul Unit a inițiat în 1997, Registrul Asociației Europene de Dializă și Transplant și Registrul de dializă și transplant din Australia și Noua Zeelandă. Numărul mic de pacienți și prejudecățile de raportare inevitabile limitează toate aceste registre [2-5]. Trebuie să ținem cont de faptul că majoritatea cunoștințelor noastre actuale care ghidează gestionarea sarcinii la pacienții cu transplant renal provin din aceste studii retrospective.

2. Funcția sexuală

Femeile cu boli renale cronice (CKD) au o axă anormală hipotalamus-hipofiză-ovariană care duce la neregularități ale ciclului menstrual, anovulație, scăderea libidoului și afectarea fertilității. Există o apariție mai timpurie a menopauzei la femeile cu BCR în medie de 4,5 ani comparativ cu populația generală [6, 7]. Dintre femeile care fac hemodializă, 73% au tulburări menstruale și amenoree prezente în jumătate dintre ele [8]. Femeile cu boală renală în stadiul final (ESRD), în special cu amenoree, au prolactină serică ridicată din cauza eliminării clearance-ului renal, a hormonului luteinizant crescut (LH) și a hormonului foliculostimulant (FSH) și a concentrației reduse de estradiol și progesteron. Gonadotropinele persistent crescute datorate pierderii feedback-ului negativ asupra centrilor hipotalamici și hipofizari și absenței creșterii LH conduc la anovulație [6, 8, 9]. Prin urmare, sarcina este rară la femeile care fac dializă, cu o incidență foarte mică a concepției, variind de la 0,9 la 7%. Chiar și după ce a conceput cu succes, incidența rezultatului fetal viabil rămâne scăzută, între 20 și 40% [10].

Cu toate acestea, schimbarea temporară în hipogonadismul hipogonadotrop are loc imediat după 2-3 săptămâni cu revenirea steroizilor sexuali circulanți la intervalul normal în termen de 6 luni de la transplantul renal reușit [11]. Datorită restaurării rapide a axei hipotalamo-hipofizo-gonadale, devine imperativ ca contracepția să înceapă imediat după transplant la femeile cu potențial fertil [12].

3. Efectul sarcinii asupra funcției alogrefei

O sarcină normală duce la hiperfiltrare, vasodilatație intrarenală și creșterea fluxului plasmatic efectiv, fără creșterea concomitentă a presiunii intraglomerulare. Există o creștere a ratei de filtrare glomerulară cu aproximativ 50%, cu o scădere a concentrației serice de creatinină și uree [13]. Alogrefa renală este capabilă să se adapteze la modificările fiziologice ale sarcinii, cu o creștere a clearance-ului creatininei de aproximativ 30% în primul trimestru, care se susține cu o mică scădere în al doilea trimestru și revine la nivelul pre-sarcinii în timpul celui de-al treilea trimestru [14]. Davison a raportat că creșterea clearance-ului creatininei pe 24 de ore la femeile sănătoase a fost comparabilă cu primitorii de alogrefe la 10 săptămâni de gestație (38% față de 34%). Beneficiarii de alogrefe au, de asemenea, o excreție de proteine ​​mai mare de 24 de ore în comparație cu femeile sănătoase, care crește pe tot parcursul sarcinii, devine de trei ori mai mare în al treilea trimestru depășind în mod regulat 500 mg (față de 200 mg la femeile sănătoase) și revine la nivelurile de sarcină la 3 luni postpartum 15]. Proteinuria în timpul sarcinii nu trebuie atribuită niciodată schimbărilor normale legate de sarcină și trebuie excluse comorbiditățile frecvente, cum ar fi infecția tractului urinar și preeclampsia.

4. Riscul de complicații materne

4.1. Hipertensiune și preeclampsie

Hipertensiunea este frecventă la pacienții cu transplant renal, cu o incidență raportată de 52% până la 69%. Incidența preeclampsiei la pacienții cu transplant renal variază între 24% și 38%, cu un risc de 6 ori mai mare comparativ cu o incidență de 4-5% în populația generală [4, 16-18]. Este dificil să se facă distincția între preeclampsie și hipertensiune arterială la pacienții cu transplant renal, datorită creșterii frecvente a tensiunii arteriale după 20 de săptămâni la femeile cu normotensie anterior și a înrăutățirii legate de hiperfiltrare a proteinuriei preexistente. Hiperuricemia devine un marker mai puțin fiabil pentru diagnosticarea preeclampsiei, deoarece primitorii de transplant renal sunt, de obicei, pe inhibitori de calcineurină, care cresc, de asemenea, nivelurile de acid uric [19]. În plus, agravarea bruscă a hipertensiunii și creșterea marcată a proteinuriei sunt observate și în respingerea acută, ceea ce face ca diagnosticul preeclampsiei să fie dificil. Hipertensiunea în timpul sarcinii crește riscul de naștere prematură, întârzierea creșterii intrauterine și riscul pierderii grefei [18].

Antihipertensivele trebuie inițiate dacă tensiunea arterială este constant mai mare de 140/90 mmHg. Alfa-metildopa și hidralazina sunt agenții tradiționali care au fost folosiți în siguranță pentru controlul tensiunii arteriale în timpul sarcinii. Alte antihipertensive care sunt sigure de utilizat în timpul sarcinii includ beta-blocante și blocante ale canalelor de calciu. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinogenului sunt contraindicați datorită asocierii lor cu hipoplazia pulmonară și oligohidramnios la făt. Doza mică de aspirină reduce riscul de preeclampsie la populația cu risc crescut și ar trebui administrată tuturor pacienților care suferă de transplant renal [20].

4.2. Funcția alogrefă
4.3. Riscul de respingere și tratamentul acestuia
4.4. Infecții

Pacientele însărcinate cu transplant renal prezintă un risc mai mare de infecții, în special infecții bacteriene ale tractului urinar (ITU) și pielonefrite acute, datorită utilizării medicamentelor imunosupresoare. ITU este prezentă până la 40% dintre femei din cauza refluxului, hidronefrozei ușoare după transplant și a dilatării legate de sarcină a canalelor și ureterelor colectoare renale. Screeningul pentru ITU trebuie efectuat cu jojă la fiecare vizită și cu uroculturi la intervale de 4 săptămâni. Bacteriile asimptomatice trebuie tratate cu antibiotice timp de 2 săptămâni și apoi profilaxia trebuie continuată pe tot parcursul sarcinii. Antibioticele utilizate pentru tratamentul ITU includ nitrofurantoina și cefalexina [22]. Infecția cu citomegalovirus primar (CMV) are ca rezultat transmiterea 40-50% la făt, 5-18% dintre aceștia fiind simptomatici la naștere; cu toate acestea, infecția secundară are un risc mai mic de a afecta fătul (

8.1. Inhibitori ai calcineurinei
8.2. Azatioprina

Azatioprina este un promedicament care se metabolizează rapid la 6-mercaptopurină și este sigur să fie utilizat ca imunosupresie în timpul sarcinii, chiar dacă FDA a inclus un medicament de clasa D. 6-Mercaptopurina trece în circulația fetală, dar ficatului fetal îi lipsește enzima inosinat pirofosforilază necesară pentru conversia în metabolitul activ acid tioinosinic și, prin urmare, fătul este protejat de efectul său advers [41]. Azatioprina este teratogenă la șobolani în doze mari de 6 mg/kg greutate corporală, dar nu au fost descrise anomalii în doze de ≤2 mg/kg la descendenți. De asemenea, este asociat cu mielosupresia legată de doză la făt, dar leucopenia neonatală este de obicei rară, dacă numărul de celule albe materne este mai mare de 7500/mm 3 [42].

8.3. Corticosteroizi

Steroizii utilizați în mod obișnuit la pacienții cu transplant renal includ prednison (categoria B) și metilprednisolon (categoria C) [16, 22, 32]. Metabolismul placentar al corticosteroizilor este eficient, 90% din doza maternă fiind metabolizată în placentă înainte de a ajunge la făt; iar raportul de sânge matern la cordonul ombilical este de aproximativ 10: 1 [43]. Cazuri sporadice de imunosupresie suprarenală fetală, hipoplazie timică și fisură palatară au fost raportate de obicei la doze mai mari de 20 g/zi [44]. În plus, steroizii cresc riscul ruperii premature a membranelor și a hipertensiunii materne în timpul sarcinii. Tratamentul respingerii alogrefelor cu steroizi dacă este justificat în timpul sarcinii nu este contraindicat.

8.4. Micofenolat de mofetil

Micofenolatul de mofetil este un medicament din categoria D și este asociat cu un risc crescut de avort spontan și malformații congenitale. Anomaliile membrelor și ale feței sunt cele mai frecvente malformații congenitale și includ microtia, unghiile hipoplazice, al cincilea deget scurtat, buza și palatul despicat, hernia diafragmatică congenitală și defectele cardiace congenitale [45]. Micofenolatul de mofetil este contraindicat în timpul sarcinii și trebuie oprit cu 6 săptămâni înainte de concepție. Rămâne neclar ce să facem în timpul sarcinii neplanificate; cu toate acestea, decizia ar trebui să se bazeze pe fiecare pacient în parte după ce a fost oferită o consiliere adecvată. Riscul apariției malformațiilor nu este crescut la sarcinile generate de primitorii de transplant care iau micofenolat [46]. Incidența anomaliilor congenitale este de 23%, iar rata avortului spontan este de 49% la bebelușii născuți de femei cu micofenolat, după cum sa raportat în NTPR [4]. Strategia de evaluare și atenuare a riscurilor (REMS) trebuie făcută la toate femeile cu potențial fertil și trebuie să fie contraceptive în timp ce iau micofenolat.

8.5. Sirolimus

Sirolimus este un medicament din categoria C. În studiile la animale, a fost asociată cu creșterea mortalității fetale, scăderea greutăților fetale și osificarea întârziată a structurii scheletice, dar nu s-a observat nicio teratogenitate [26]. Datele sunt limitate cu expunerea la om, dar sirolimus este contraindicat în timpul sarcinii și trebuie oprit cu 6 săptămâni înainte de concepție [22, 47].

9. Munca și livrarea

Nașterea vaginală este calea preferată de naștere, iar operația cezariană este indicată numai pentru indicațiile obstetricale. Alogrefa renală, care se află în pelvisul fals, nu este obstructivă pentru livrarea fătului. Munca spontană poate fi permisă până la 38 până la 40 de săptămâni dacă nu există complicații obstetricale. Steroizii cu doze de stres trebuie administrate femeilor în timpul travaliului, care sunt menținute pe steroizi pentru imunosupresie [25]. Sarcina la pacientul cu transplant renal este cu risc ridicat și ar trebui gestionată de o echipă multidisciplinară de obstetrician cu risc crescut, neonatolog și nefrolog cu transplant [22]. Vă recomandăm o urmărire atentă cu nefrologul de transplant la fiecare 2 săptămâni în timpul îngrijirii prenatale.

10. Contracepția

11. Alăptarea

Beneficiarii de transplant care iau prednison, azatioprină, ciclosporină și tacrolimus nu trebuie descurajați de la alăptare [50]. Este bine stabilit acum că sugarii care sunt alăptați de mame cu prednison, azatioprină și ciclosporină/tacrolimus au o expunere mai mică prin intermediul laptelui matern decât in utero și nu au efecte adverse. Absorbția estimată a tacrolimusului din laptele matern este echivalentă cu 0,23% din doza maternă ajustată în funcție de greutate, ceea ce este neglijabil; iar alăptarea nu încetinește scăderea nivelului de tacrolimus la sugari de la niveluri mai ridicate la naștere [51]. Sugarii alăptați de femei cu ciclosporină primesc mai puțin de 300 mcg de ciclosporină pe zi și absorb cantități nedetectabile [52]. Expunerea laptelui matern la corticosteroizi este de cel mult 0,1% din doza maternă totală și doza maternă de prednison până la 20 mg/zi nu provoacă efecte adverse la sugari [53]. În mod similar, cantitatea de azatioprină din laptele matern și serul pentru sugari este neglijabilă; iar alăptarea este considerată sigură [54]. Informațiile clinice privind alăptarea sunt inadecvate pentru acidul micofenolic, sirolimus, everolimus și belatacept; iar alăptarea trebuie evitată.

12. Concluzie

Transplantul renal restabilește fertilitatea, iar sarcina necesită o planificare atentă. Ar trebui să existe o extindere a efortului de către medicii de îngrijire primară și nefrologi pentru a include discutarea problemelor menstruale și reproductive la femeile cu transplant renal. Femeile aflate la vârsta fertilă care doresc să ia în considerare sarcina ar trebui să primească informații complete și consiliere de la echipa de transplant. Următorul rezumă criteriile pentru pacienții cu transplant renal care se gândesc la sarcină [29, 32]: Cel puțin 6 luni după transplant Funcția alogrefă stabilă și creatinină Nu există episoade recente de respingere acută Tensiunea arterială ≤ 140/90 mmHg Nu sau proteinurie minimă ≤ 500 mg/24 ore Prednison ≤ 15 mg/zi Azatioprină ≤ 2 mg/kg/zi Oprirea micofenolatului de mofetil și sirolimus cu 6 săptămâni înainte de concepție Consilierea în timpul sarcinii cu potențialele riscuri va permite planificarea sarcinii și va ajuta părinții să ia o decizie în cunoștință de cauză. O abordare multidisciplinară a nefrologului de transplant și a medicamentului materno-fetal este esențială pe tot parcursul sarcinii și poate duce la rezultate bune pentru mamă și sugar. Din cauza lipsei de date prospective, sunt necesare cercetări suplimentare în acest domeniu, care ne vor ajuta să ne extindem cunoștințele actuale.

Interese concurente

Autorii declară că nu există interese concurente în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.

Referințe