Termeni asociați:

  • Cornee
  • Distrofia corneei
  • Distrofie
  • Glucoză
  • Diabetul zaharat
  • Mutaţie
  • Urină
  • Stroma

Descărcați în format PDF

prezentare

Despre această pagină

Transportorii de membrană și bolile corespunzătoare defectelor funcționale

SLC5A2: glicozurie renală

Sindromul Fanconi și alte tulburări tubulare proximale

Malabsorbție familială de glucoză-galactoză și glicozurie renală ereditară

Definiție

Glicozuria renală se referă la apariția glucozei ușor de detectat în urină atunci când concentrația plasmatică a glucozei este într-un interval normal. Când concentrația de glucoză plasmatică se află într-un interval fiziologic, practic toată glucoza filtrată este reabsorbită în tubul proximal. 30 Glucoza filtrată intră în tubul proximal prin doi purtători specifici (SGLT1 și SGLT2) cuplați la sodiu și iese din celulă prin transportorii de zahăr GLUT1 și GLUT2 (Fig. 48.10). Cu toate acestea, atunci când nivelul plasmei depășește domeniul fiziologic, sarcina filtrată depășește capacitatea acestor purtători și glucoza începe să apară în urină; acesta este denumit prag renal.

Etiologie și patogenie

Malabsorbția familială de glucoză-galactoză este o afecțiune autozomală rară care se datorează mutațiilor genei care codifică cotransportorul de sodiu-glucoză SGLT1, care se găsește în celula intestinală și segmentul S3 al celulei tubulare renale proximale. Tulburarea se caracterizează prin apariția neonatală a diareei care pune viața în pericol din cauza malabsorbției intestinale a glucozei și galactozei care se rezolvă rapid odată cu eliminarea glucozei și galactozei și a dipeptidei sale, lactoza, din dietă. Acești pacienți prezintă frecvent și o glicozurie renală ușoară.

Glicozuria renală ereditară apare cu o incidență de 1 din 20.000 și pare a fi moștenită ca o trăsătură codominantă cu penetranță variabilă. 31 Această tulburare se datorează mutațiilor transportorului de glucoză SGLT2 găsite în porțiunea timpurie a tubului proximal. Glicozuria renală a fost împărțită în trei tipuri pe baza modelelor de reabsorbție observate în timpul studiilor de perfuzie cu glucoză (Fig. 48.11). În tipul A, se reduce atât pragul, cât și rata maximă de reabsorbție tubulară a glucozei. În tipul B, rata maximă de reabsorbție a glucozei este normală, dar pragul este scăzut și există o răsucire exagerată în curba de reabsorbție tubulară versus curba de sarcină filtrată. În tipul 0, nu există practic o reabsorbție a glucozei filtrate, clearance-ul glucozei fiind aproape același cu cel al inulinei. Acest sistem de tipare a fost pus sub semnul întrebării deoarece datele privind clearance-ul sugerează că pacienții cu glicozurie renală au rate de reabsorbție a glucozei care variază de la practic nicio reabsorbție la rate aproape normale, mai degrabă decât trei tipuri distincte, reflectând probabil mutații diferite în gena SLC5A2 32

Istoria naturala

Pacienții cu malabsorbție familială a glucozei-galactozei par să crească și să se dezvolte în mod normal odată cu îndepărtarea din dietă a zaharurilor ofensatoare. Cursul clinic al glicozuriei renale ereditare este benign, cu excepția câtorva pacienți cu poliurie și nu este un precursor al diabetului zaharat. Pacienții trebuie să fie conștienți de această afecțiune pentru a nu primi investigații diagnostice inutile sau chiar tratament pentru diabet zaharat presupus.

Tulburări ereditare ale tubului proximal

Glicozuria renală

Glicozuria renală ereditară este o anomalie în care glucoza este excretată în urină în prezența concentrațiilor serice normale de glucoză și toate celelalte filtrate glomerulare sunt tratate corespunzător. Aceasta este o condiție complet benignă; pacienții sunt asimptomatici, fără constatări fizice. Diagnosticul apare de obicei întâmplător la analiza de urină de rutină. Secreția și sensibilitatea insulinei sunt normale; cu toate acestea, acești pacienți ar trebui să aibă un nivel seric de glucoză în repaus alimentar și un test de toleranță la glucoză ca parte a evaluării lor. Cantitatea absolută de glicozurie este de obicei relativ scăzută; în cazuri rare, pacienții prezintă glicozurie severă, practic fără reabsorbție tubulară a glucozei, denumită glicozurie renală tip 0. 259

Mecanismul de bază pare a fi un defect selectiv în transportul proximal al glucozei tubulare, deoarece glicozuria renală nu este asociată cu afectarea transportului intestinal al glucozei (de obicei cauzată de mutații în SGLT1). Mutațiile asociate bolii în SGLT2 au fost raportate la mai multe rude. 260, 261 Există o heterogenitate considerabilă a cotransportatorilor apicali de glucoză în tubul proximal; cu toate acestea, SGLT2 este exprimat mai sever la marginea pensulei a segmentelor S1 și este considerat principalul transportor de glucoză cu afinitate scăzută al nefronului proximal. 262 HNF1a joacă un rol critic în activarea transcripțională a SGLT2. 7 În special, mutațiile în HNF1a sunt o cauză a apariției maturității diabetului zaharat de tip 3 tânăr; acești pacienți au un prag renal redus pentru glucoză, în concordanță cu reducerea asociată a expresiei SGLT2. 7

Glicozuria renală este, de asemenea, o constatare proeminentă în sindromul Fanconi-Bickel, o tulburare caracterizată prin utilizarea afectată a glucozei și galactozei, rezultând acumularea de glicogen hepatorenal. 263, 264 Acești pacienți dezvoltă frecvent un sindrom Fanconi mai complet pe lângă glicozuria lor. Defectul primar este o mutație a genei pentru GLUT2, un transportor de glucoză cu afinitate redusă, exprimat în hepatocite și în membrana basolaterală a celulelor tubulare proximale renale.

Cateterism cardiac și angiografie

Glenn N. Levine MD, FACC, FAHA, în Cardiology Secrets (Ediția a treia), 2010

9 Care sunt principalii factori de risc pentru nefropatia de contrast?

Boala renală preexistentă și diabetul sunt cei doi factori majori de risc pentru dezvoltarea nefropatiei de contrast. Hidratarea preprocedurii și postprocedurii este cea mai stabilită metodă de reducere a riscului de nefropatie de contrast. Regimurile variază, dar un regim sugerat este ½ soluție salină normală la 1 ml/kg greutate corporală începând cu 12 ore de procedură și continuând până la 12 ore după procedură. Acetilcisteina (Mucomyst) are probabil cel mai bun efect protector modest (dacă este cazul). Cu toate acestea, având în vedere riscul său scăzut de efecte secundare, mulți practicieni îl vor folosi la pacienții cu risc ridicat. Cel mai frecvent regim de dozare este de 600 mg PO de două ori pe zi (BID) în ziua precedentă și în ziua procedurii. Studii mici au sugerat că perfuzia sau ultrafiltrarea de bicarbonat de sodiu pot fi benefice la pacienții selectați cu risc crescut.

Angiografia coronariană și imagistica intracoronară și evaluarea fiziologică

Waleed T. Kayani, Glenn N. Levine, în Cardiology Secrets (a cincea ediție), 2018

15 Care sunt principalii factori de risc pentru nefropatia de contrast?

Boala renală preexistentă și diabetul sunt cei doi factori majori de risc pentru dezvoltarea nefropatiei de contrast. Riscul de nefropatie de contrast este, de asemenea, legat de cantitatea de contrast pe bază de iod utilizată în timpul procedurii de cateterizare. Hidratarea preprocedurii și postprocedurii este cea mai stabilită metodă de reducere a riscului de nefropatie de contrast. Liniile directoare PCI 2011 ACCF/AHA/SCAI sugerează un regim de cristalină izotonică (de exemplu, soluție salină normală) 1,0 până la 1,5 ml/kg pe oră timp de 3 până la 12 ore înainte de procedură și continuând timp de 6 până la 24 de ore după procedură. Aceleași linii directoare concluzionează că tratamentul cu N-acetilcisteină nu reduce riscul de nefropatie de contrast și nu este indicat. Măsurile altor tratamente pentru reducerea riscului de nefropatie de contrast, cum ar fi perfuzia de bicarbonat de sodiu sau ultrafiltrarea, au produs date eterogene și contradictorii.

GENE, DEZVOLTARE A CĂILOR URINARE ȘI BOLI UMANE

Adrian S. Woolf, în Urologie pediatrică, 2010

Chisturile renale și sindromul diabetului

Volumul 2

Genetica glicozuriei renale

În ultimii ani, având în vedere rolul propus pentru hSGLT2 în reabsorbția renală a glucozei, 32,33 cercetători au analizat gena care codifică hSGLT2 (SLC5A2) și au constatat că aceasta este asociată cu glicozuria ereditară. 46 Studii suplimentare au confirmat implicarea SLC5A2 într-un singur individ cu glicozurie, 47 și în mai multe familii, multe cu uniuni consanguine. 48,49 La pacienții cu mutații SGLT2 homozigote sau heterozigoice compuse, excreția de glucoză a variat între 15 și 200 g/zi; și, în concordanță cu ipotezele anterioare, 45 de membri ai familiei heterozigote au prezentat frecvent glicozurie de ≤4 g/zi. Studiile ulterioare efectuate la pacienți cu glicozurie severă și aminoacidurie combinate au relevat o nouă mutație missense în hSGLT2, 50 și aminoaciduria a fost descrisă într-un alt raport de caz al unui pacient cu FRG. Aminoaciduria nu a fost explicată imediat și se credea din cauza severității glicozuriei, mai degrabă decât a unui defect intrinsec al reabsorbției aminoacizilor.

Analizele mutațiilor SLC5A2 în familiile cu FRG au relevat mai multe tendințe demne de remarcat. În primul rând, cele mai multe mutații identificate în FRG sunt private: în 23 de familii cu FRG au fost observate 21 de mutații unice; 49 și într-o altă analiză amplă, 17 familii au dat 20 de mutații unice. 48 O mutație, o mutație a situsului de îmbinare („IVS 7 + 5 g> a”), a fost observată în nouă familii diferite, cu cazuri indiciale care arată fie homozigoza, fie heterozigoza compusă cu această mutație; sa speculat că, din cauza prevalenței ridicate a acestei mutații, regiunea care codifică situl de îmbinare este un „punct fierbinte” mutațional. În al doilea rând, multe dintre mutațiile care produc glicozurie pronunțată (> 20 g/zi) sunt prezise ca rezultând fie codoni de oprire prematură (prin mutații punctiforme sau de schimbare a cadrului), fie deleții/inserții rezultând proteine ​​trunchiate. Există un precedent pentru acest lucru în GGM, în care mutațiile din SGLT1 au dus la proteine ​​care nu erau funcționale sau nu reușeau să circule către membrana plasmatică. 10

Există o eterogenitate semnificativă în excreția urinară de glucoză în rândul persoanelor cu FRG. La pacienții compus homozigot sau heterozigot pentru mutații în SLC5A2, excreția a variat între 10 și 200 g/zi; unele dintre acestea se pot datora diferenței dintre mutații care rezultă în proteine ​​hSGLT2 parțial funcționale față de cele care produc proteine ​​nefuncționale sau netraficate. Cu toate acestea, în cel puțin un caz, doi membri ai aceleiași familii cu același genotip heterozigot compus (R137H, Δ358-8) au avut profile de excreție remarcabil diferite: 200 g/zi pentru primul caz index și 80 g/zi pentru al doilea. 49 O astfel de constatare sugerează diferențe majore în mecanismele compensatorii ale reabsorbției renale în cadrul funcției hSGLT2 afectate parțial sau complet.

În general, pacienții cu FRG nu au alte constatări fenotipice în afară de creșterea excreției urinare de glucoză: nu suferă de hipoglicemie sau orice altă afectare a homeostaziei glucozei, nu prezintă modificări ale excreției electrolitice sau modificări semnificative ale stării volumului și pe termen lung urmărirea unui pacient cu glicozurie severă nu a prezentat modificări ale funcției renale. 52 Acestea fiind spuse, într-un studiu recent, excreția urinară de glucoză a fost legată de diureza ușoară la doi pacienți cu glicozurie severă: activitatea reninei plasmatice și aldosteronul seric au fost crescute de 3-4 ori peste normal, sugerând că pierderea volumului și/sau a electroliților însoțește glicozuria. 48 Dintre grupul de analize ale mutațiilor și al datelor din raportul de caz clinic, FRG pare să fie legat exclusiv de mutațiile hSGLT2, consolidându-și rolul semnificativ în reabsorbția glucozei în rinichi.

O a doua tulburare genetică a reabsorbției renale a glucozei este rara sindrom Fanconi-Bickel (FBS) (MIM 227810) legat de mutații în transportorul de glucoză 2 facilitat (GLUT2). 53 O parte majoră a reabsorbției renale a glucozei - difuzarea facilitată a glucozei pe membrana bazolaterală - este afectată (Figura 70.2). Interesant este că GLUT2 nu pare a fi esențial pentru absorbția glucozei intestinale la șoareci și la pacienții cu FBS (vezi 54). FBS este descris ca o boală de stocare a glicogenului cu suprasolicitare hepatică și renală. Simptomele includ hipoglicemia, hipergalactozemia, eșecul de a prospera și rahitismul hipofosfatemic. În plus, pacienții prezintă aminoacidurie generalizată și acidoză metabolică. Cu hrană frecventă cu carbohidrați, suplimentarea cu fosfat și bicarbonat, pacienții duc o viață relativ normală, deși au o statură mică. 53,55

Hipertensiune și diabet zaharat de tip 2 la copii și adolescenți

MD Charumathi Baskaran, MD Lynne L. Levitsky, în Diabetul de tip pediatric II, 2019

Screening și Management

Declarația consensuală ADA privind boala renală a diabetului a definit utilizarea a două instrumente importante de screening pentru nefropatie în diabet: (a) rata estimată de filtrare glomerulară (eGFR) ca marker pentru funcția renală și (b) microalbuminuria, ca indicator al afectării renale. 74 O confirmare a albuminuriei ar trebui obținută și în cel puțin două din cele trei probe obținute pe o perioadă de 3-6 luni. 74 Probele de urină trebuie obținute la prima oră dimineața, pentru a evita identificarea proteinuriei induse de efort. Hiperfiltrarea precede dezvoltarea insuficienței renale în nefropatia diabetică și estimările actuale ale eGFR sunt imprecise la GFR ridicat, ceea ce îl face un test mai puțin eficient. 75 Testele de microalbuminurie, pe de altă parte, pot fi la fel de inexacte și s-a constatat că au o variație de aproximativ 40% comparativ cu testele de spectrometrie de masă standard într-un studiu. 76 În plus, albuminuria este considerabil crescută prin creșterea zahărului din sânge, a tensiunii arteriale, a unei diete bogate în proteine ​​și a febrei și a exercițiilor fizice, pe lângă faptul că are variabilitate intraindividuală semnificativă zilnic. 74 În ciuda acestor limitări, aceste teste rămân de neprețuit în detectarea implicării renale precoce în diabet.

Cei doi factori principali care influențează rezultatele renale în diabet sunt următorii: (1) realizarea unui control glicemic bun și (b) gestionarea hipertensiunii. Monitorizarea controlului glicemic cu hemoglobină A1C (A1C) este dificilă în insuficiența renală atunci când eGFR începe să scadă. Odată cu scăderea funcției renale, durata de viață a eritrocitelor se scurtează și are ca rezultat valori A1C inexacte. 74 Mai mult, boala renală cronică predispune la anemie, hipoglicemie și scăderea clearance-ului insulinei, toate acestea putând scădea nivelurile de A1C. 74 Au fost evaluați alți markeri, cum ar fi fructozamina, 1,5 anhidroglucitol și albumina glicată; dintre acestea, albumina glicată oferă unele promisiuni. 74,77,78 Cu toate acestea, este important să monitorizați îndeaproape nivelul glicemiei și să faceți ajustări ale dozării insulinei pentru a evita complicațiile micro și macrovasculare.

Nu există linii directoare specifice pentru gestionarea nefropatiei la adolescenți și tineri cu diabet zaharat. Grupul de rinichi pentru îmbunătățirea rezultatelor globale (KDIGO) recomandă tratarea tensiunii arteriale mai mari de percentila 90 cu antihipertensiv pentru a o menține în intervalul percentilei 50 pentru vârstă, sex și înălțime. 79 Este evident din datele existente că inhibarea sistemului RAAS este prima linie de gestionare a bolii renale diabetice. 80 Studii multiple, inclusiv UKPDS la adulți cu T2D, au arătat că subiecții alocați unui control mai bun al tensiunii arteriale utilizând inhibitori ai ECA au îmbunătățit excreția de albumină și funcția renală. 53,80,81 Cu toate acestea, un studiu al efectelor inhibitorilor ECA la tineri cu T1D a demonstrat că, deși se poate identifica marginal mai puțină microalbuminurie, nu a existat o scădere semnificativă statistic a excreției de albumină urinară. 82 Acest studiu se repetă la tinerii T2D care au o prevalență mai mare a hipertensiunii.

Medicamentele aprobate de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) pentru tratamentul T2D la tineri sunt limitate și constau din insulină și metformină. Având în vedere excreția renală a metforminei, aceasta trebuie utilizată cu precauție în insuficiența renală, ceea ce face ca managementul T2D la tineri să fie și mai dificil. 83 Cele mai multe date despre gestionarea nefropatiei diabetice provin din studii la adulți, datorită numărului mic de pacienți care dezvoltă boală renală în stadiu final la tineri și dificultății de recrutare a acestor pacienți pentru studii medicamentoase. Cu toate acestea, prevalența crescândă a T2D și a bolilor renale asociate la tineri prezintă în mod clar un risc imens pentru sănătate și dictează cercetări suplimentare.

Hipertensiunea și nefropatia au fost odată considerate drept comorbidități ale diabetului la vârsta mijlocie. Cu toate acestea, odată cu incidența crescută a T2D ca urmare a epidemiei mondiale de obezitate, aceste tulburări sunt acum observate în adolescență și la vârsta adultă tânără. Cercetările în acest domeniu au oferit o perspectivă mecanicistă asupra etiopatogenezei acestor comorbidități și au contribuit la îmbunătățirea rezultatului la adulți. Studiile viitoare ar trebui să vizeze screening-ul copiilor cu risc de comorbidități și furnizarea de strategii terapeutice eficiente în funcție de vârstă.

Tulburări tubulare renale

Glicozuria renală

Din punct de vedere clinic, glicozuria renală poate fi considerată ca fiind două afecțiuni. În primul rând, pacienții pot avea un prag scăzut pentru glucoză, dar o capacitate totală normală de a o reabsorbi. Astfel, acești pacienți vor vărsa glucoză în urină la concentrații serice normale, dar pierderea lor zilnică totală nu este mare. Această tulburare este importantă în principal deoarece poate fi confundată cu diabetul zaharat și deoarece un prag renal scăzut pentru glucoză poate face dificilă monitorizarea urinei unui diabetic. În al doilea rând, pacienții pot avea o capacitate redusă de a absorbi glucoza cu sau fără un prag redus. Acești pacienți pot bea cantități foarte mari de glucoză într-o zi, uneori chiar și până la 100 g.

Tulburări tubulare renale

65.5.1 Glicozuria renală

Legătura a fost inițial legată de site-ul HLA, dar mai recent s-a sugerat că este legată de SLC5A2 cotransportat sodiu/glucoză cu afinitate scăzută pe cromozomul 16 (72). O mutație specifică în această genă (acum etichetată SLC5A2) a fost raportată de van den Heuvel și colegii săi (73) .