5 februarie 2009

pentru

Cercetătorii din grupul lui Yi Zhang din Dept. de biochimie și biofizică de la UNC-Chapel Hill au descoperit o genă care, atunci când este mutată, provoacă obezitate prin diminuarea capacității corpului de a arde energie, lăsând apetitul neafectat.

Noua cercetare ar putea duce la noi abordări farmacologice pentru tratarea obezității la oameni care nu vizează creierul, potrivit unui studiu realizat de autorul principal Yi Zhang, Ph.D., investigator al Institutului Medical Howard Hughes și profesor de biochimie și biofizică la Școala de Medicină UNC. Zhang este, de asemenea, membru al UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center.

Descoperirile adaugă, de asemenea, noi cunoștințe în câmpul în creștere al epigeneticii, în care modificările ereditare ale expresiei genice sau ale aspectului fizic sunt cauzate de mecanisme în afară de modificările ADN-ului subiacent.

Gena în cauză codifică un factor epigenetic specific, o enzimă numită Jhdm2a. În 2006, Zhang a arătat că Jhdm2a a fost capabil să demetileze sau să elimine o grupare metil dintr-una din cele patru proteine ​​histonice legate de toate genele. Deoarece sunt atât de intim asociate cu ADN-ul, chiar și modificări chimice ușoare ale histonelor pot avea efecte profunde asupra genelor din apropiere.

Noul studiu s-a axat pe o linie de așa-numiți șoareci „knockout” cărora le lipsea gena Jhdm2a. Zhang a constatat afectarea a două căi de semnalizare moleculară importante pentru funcționarea normală a țesutului adipos brun și a celulelor musculare. Ambele căi exercită o influență majoră asupra metabolismului, transformarea alimentelor de către organism în energie. Fără enzimă, șoarecii au redus metabolismele, devenind vizibil obezi.

Din cunoștințele lui Zhang, acesta este primul model de șoarece care prezintă trăsături obeze care nu rezultă dintr-o modificare a poftei de mâncare, care este în mare parte o funcție a creierului. Avand in vedere ca aceasta gena nu este exprimata in creier, orice medicament care vizeaza aceasta gena nu ar avea un efect asupra functiei creierului, a spus el. „Prin urmare, căutăm cu adevărat un efect pur asupra metabolismului”.

Având în vedere acest lucru, Zhang anticipează că studiul, publicat online în februarie. 4, 2009, în revista Nature, ar putea fi de mare interes pentru companiile farmaceutice dornice să dezvolte noi medicamente anti-obezitate care vizează o nouă țintă moleculară nouă exprimată în țesuturile non-cerebrale.

Zhang a spus că grupul său va continua să caute mecanisme mai detaliate implicate în modul în care enzima reglează genele relevante și modificările ratei metabolice.

Laboratorul meu are un interes pe termen lung în identificarea enzimelor modificatoare de histone, a spus Zhang. „Acum trei ani, am descoperit familia umană a histonei demetilazei, care este o familie imensă și a adus un mare interes în domeniu pentru a studia acest grup de gene.”

Acest corp de lucrări a contribuit în mod semnificativ la o nouă înțelegere că mutațiile factorilor epigenetici, cum ar fi enzimele histone demetilazei, pot avea efecte fiziologice profunde. Echipa fusese deja la zero asupra enzimei Jhdm2a, arătând într-o publicație Nature din 2007 că gena Jhdm2a este extrem de exprimată în testiculele șoarecilor și joacă un rol important în spermiogeneză, ultimul pas în producerea unei celule funcționale de spermă. Șoarecii masculi cu gena eliminată au fost infertili.

Această descoperire a oferit cercetătorilor o nouă cauză potențială a infertilității masculine, la fel cum studiul actual arată că același defect genetic duce la obezitate atât la animalele masculine, cât și la femele, aruncând o nouă lumină asupra rolului epigeneticii în reglarea metabolismului.

Deci, această genă are cel puțin două funcții biologice, a spus Zhang. „Unul este controlul spermiogenezei; cealaltă este controlul metabolismului. ”

Această constatare nu a fost neapărat așteptată de cercetători. „Nimeni nu ar fi putut prezice că această genă are această funcție specială în reglarea metabolismului”, a spus Zhang. Enzimele care modifică histonele au de fapt un efect larg - fiecare genă este ambalată de histone. Prin urmare, atunci când modificați histonele, nu puteți prevedea neapărat ce funcție va fi afectată. ”

Pe lângă faptul că este obez, șoarecele knock-out Jhdm2a a dezvoltat și alte caracteristici legate de tulburarea metabolică umană, cum ar fi hiperlipidemia (niveluri ridicate de lipide) și rezistența la insulină. Rămâne de văzut dacă rezultatele mouse-ului vor fi reflectate la oameni. „Nu știm dacă această genă este defectă la unii dintre pacienții obezi sau cu sindrom metabolic - acestea sunt lucruri care trebuie investigate”, a spus Zhang.

Una dintre liniile de cercetare pe care le vor urmări Zhang și colegii săi este de a efectua experimente cu modele de șoareci knockout „condiționate”, în care gena de interes este îndepărtată funcțional din țesuturi specifice, cum ar fi, în acest caz, grăsime brună sau țesut muscular. Potrivit lui Zhang, „astfel putem pune întrebări specifice și putem identifica tipurile specifice de țesuturi sau celule ... atunci putem identifica și mecanismul molecular specific”.