Informații despre articol

Annie Hasib, Divizia de Medicină Sisteme, Școala de Medicină, Universitatea din Dundee, Dundee DD1 9SY, Marea Britanie. E-mail: [e-mail protejat]

unimoleculare

Abstract

Prevalența tot mai crescută a obezității și a diabetului de tip 2 a necesitat dezvoltarea unor abordări mai noi și mai eficiente pentru obținerea unui control glicemic eficient și a pierderii în greutate. Metodele de tratament convenționale duc adesea la creșterea în greutate, deteriorând și mai mult controlul metabolic deja afectat la persoanele cu obezitate/diabet de tip 2. Ameliorarea obezității și a diabetului obținut după intervențiile chirurgicale bariatrice evidențiază importanța terapeutică a axei intestin-creier și implică dezvoltarea unor abordări mai prietenoase pacientului, care să reproducă efectele metabolice pozitive ale chirurgiei bariatrice. Având în vedere implicarea potențială a mai multor hormoni intestinali în succesul chirurgiei bariatrice, importanța terapeutică a interacțiunii sinergice dintre acești hormoni pentru îmbunătățirea metabolismului nu poate fi ignorată. Multe peptide multiagoniste unimoleculare se află în studii preclinice și clinice, deoarece maximizează eficacitatea metabolică combinatorie prin activarea concomitentă a receptorilor multipli de hormoni intestinali. Această revizuire rezumă evoluțiile în curs ale peptidelor multiagoniste ca noi abordări terapeutice împotriva obezității-diabet.

Introducere

Hormonii intestinali interacționează după operații bariatrice

Abordare poli-agonistă unimoleculară

Figura 1. Această schemă demonstrează modul în care abordările peptidice/peptidice multiagoniste oferă profiluri metabolice benefice prin vizarea căilor multiple de receptori și pot fi valorificate ca obezitate și diabet terapeutic. CCK indică colecistochinina; GIP, polipeptidă insulinotropă dependentă de glucoză; GLP-1, peptidă de tip glucagon-1.

Peptide dual-agoniste

GLP-1/glucagon

GLP-1/GIP

GLP-1/CCK

GLP-1/gastrină

Gastrina, o peptidă omoloagă CCK, este secretată de celulele G gastrice și se leagă de receptorii CCK-B, cu un rol potențial în regenerarea celulelor beta. 66 Administrarea concomitentă a gastrinei și a GLP-1 a dus la îmbunătățirea masei celulei beta și a supraviețuirii la șoarecii diabetici non-obezi, 67 pavând calea pentru un agonist dual al receptorilor GLP-1 și CCK-B, ZP3022. 68 ZP3022 a redus greutatea corporală, a îmbunătățit toleranța la glucoză și a crescut masa beta-celulară la șoarecii db/db și la șobolanii cu diabet zaharat Zucker (ZDF). 68.69 Deși sunt necesare studii suplimentare pentru valorificarea potențialului său ca farmacoterapie antidiabetică, observațiile inițiale sunt încurajatoare.

GLP-1/xenin sau GIP/xenin

GLP-1/amilină

Peptida hibridă GLP-1/amilină a fost proiectată pentru a combina capacitatea terapeutică pronunțată antidiabetică a GLP-1 mimetic-exendin-4, 82 cu proprietățile de sațietate și de scădere a greutății analogului stabil al amilinei, davalintida, 83 într-un singur compus. Acești coagoniști au prezentat un control glicemic similar cu grupul tratat cu exenatidă; cu toate acestea, efectele lor asupra scăderii greutății corporale au fost superioare monoterapiilor cu exenatidă sau davalintidă din ob/ob șoareci și șobolani DIO. 84 Într-un studiu separat, o versiune PEGylated a acestui hibrid cu timp de înjumătățire in vivo extins a arătat scăderea glicemiei și pierderea în greutate la rozătoare. 85

Peptide multiagoniste

Succesul preclinic și clinic al peptidelor coagoniste discutat mai sus a condus la dezvoltarea de noi hibrizi cu acțiune triplă pentru a obține îmbunătățiri metabolice susținute. Un astfel de exemplu este GLP-1/Glucagon/GIP tri-agoniști, unde principala rațiune a fost încorporarea efectelor de reducere a glucozei, insulinotrope, de scădere a greutății și de supresie a apetitului incretinelor cu efecte benefice ale glucagonului asupra cheltuielilor de energie și metabolismului lipidelor. 37,38,48 Asemănările secvenței dintre familia peptidelor și receptorilor glucagonici 86 au dus la dezvoltarea peptidelor triple agoniste, și anume YAG/glucagon, [DAla 2] GIP/Oxm și [DAla 2] GLP-1/glucagon hibrizi . 30,87,88 Folosind celule transfectate de receptor, antagoniști ai receptorilor și șoareci knock-out ai receptorilor incretinici, toți cei 3 hibrizi au activat căile de semnalizare GLP-1, GIP și glucagon. 30,87,88 Tratamentul subcronic cu toate cele 3 peptide hibride a prezentat scăderea glucozei, toleranță îmbunătățită la glucoză și efecte insulinotrope la șoareci DIO, 30,87,88, dar numai [DAla 2] GIP/Oxm și [DAla 2] GLP-1/hibrizii de glucagon au determinat reducerea greutății corporale. [DAla 2] GLP-1/glucagon a îmbunătățit, de asemenea, sensibilitatea la insulină la șoarecii DIO. 87

În mod similar, un alt hibrid nou GLP-1/GIP/Glucagon a fost conceput pe baza beneficiilor antidiabetice ale unui coagonist GLP-1R/GIPR 28 validat anterior împreună cu avantajele metabolice notabile evocate prin încorporarea unei componente glucagon. Această peptidă cu acțiune triplă a păstrat activitatea de receptor GLP-1, GIP și glucagon echilibrat în celulele beta de rozătoare, adipocite și, respectiv, hepatocite, sugerând agonismul simultan al receptorilor multiorganici. 29 Deși reducerea clară a greutății corporale și a steatozei hepatice au fost evidente la șoarecii DIO, acest lucru nu a fost cazul la șoarecii slabi, ceea ce implică faptul că tri-agonistul are beneficii numai atunci când este asociat cu dereglarea metabolică. 29 Tratamentul cu GLP-1/GIP/Glucagon triagonist a redus, de asemenea, invazia celulelor alfa pancreatice la miezul insulei, păstrând astfel cito-arhitectura insulei la șobolani ZDF și db/db șoareci. 29 În special, tratamentul zilnic al HM15211, o peptidă tri-agonistă cu acțiune îndelungată conjugată cu fragmentul Fc de glicozilat uman, a redus greutatea corporală și glicemia și a fost mai eficient decât administrarea zilnică de liraglutidă în creșterea cheltuielilor de energie la modelele de rozătoare. 89 Între timp, HM15211 și un alt triagonist, MAR423, au intrat acum în studiile clinice de fază 1.

Pentru a depăși rezistența inerentă la GIP în starea de diabet de tip 2, o peptidă triplă agonistă a fost proiectată prin combinarea unui exendin-4/gastrin dual-agonist 68 caracterizat anterior cu xenin-8-Gln. Administrarea de două ori pe zi a exendin-4/gastrin/xenin-8-Gln a scăzut glucoza circulantă, a crescut insulina plasmatică, a redus masa de grăsime corporală și a îmbunătățit toleranța la glucoză, sensibilitatea la insulină, profilul lipidic și răspunsul metabolic la GIP la șoarecii DIO. 90 Mai mult, o formă stabilă și cu acțiune îndelungată derivată de acizi grași, și anume exendin-4/gastrin/xenin-8-Gln-Lys 27 PAL, a fost dezvoltată pentru a-și extinde profilul bioactiv până la 12 ore; cu toate acestea, acilarea acizilor grași nu a oferit niciun beneficiu terapeutic suplimentar așa cum am sperat pentru prima dată. 91

Luate împreună, utilizarea peptidelor hibride multitargeting care încorporează o structură vertebrală GLP-1, legată de regiunea (regiunile) bioactivă a diferiților alți hormoni de reglare, au demonstrat o eficacitate terapeutică remarcabilă și oferă alternative viabile la chirurgia bariatrică. În plus, având în vedere nexusul PYY în remisia diabetului după intervențiile chirurgicale bariatrice 92 și succesul administrării concomitente a PYY, GLP-1 și/sau OXM, 12,93 coagoniștii pe bază de PYY/GLP-1 pot fi de asemenea evaluați ca un puternic non-chirurgical terapie pentru diabet și obezitate.

Directii viitoare

Tabelul 1. Rezumatul agoniștilor multireceptor în prezent în studiile preclinice și clinice și efectul lor asupra reglării metabolice.

Tabelul 1. Rezumatul agoniștilor multireceptor în prezent în studiile preclinice și clinice și efectul acestora asupra reglării metabolice.

Concluzie

Importanța acțiunilor combinate ale diferiților hormoni peptidici de reglementare pentru controlul metabolismului începe încet să iasă la iveală, în special având în vedere cunoștințele recente dobândite din anumite tipuri de intervenții chirurgicale bariatrice. În timp ce abordarea peptidică unimoleculară pare să ofere o eficacitate terapeutică superioară, posibil efecte adverse reduse, regimul de dozare scăzut în comparație cu administrarea individuală de analog peptidic, este prietenos cu pacientul și poate depăși dificultățile asociate cu solubilitatea și formularea de dozare a unui amestec de 2 sau mai multe peptide. atunci când se administrează printr-o singură injecție. Cu toate acestea, sunt încă necesare studii clinice atente în ambulatoriu pentru a determina sustenabilitatea, siguranța și potențialul translațional al acestor medicamente multiagoniste ca o nouă clasă de medicamente antidiabetice și anti-obezitate. Cu toate acestea, reglarea echilibrului energetic este un proces complex care implică mai multe țesuturi centrale și sistemice, iar aceste peptide unimoleculare pot oferi o descoperire non-chirurgicală mai centrată pe pacient pentru tratamentul tulburărilor metabolice legate de obezitate.

Finanțarea:
Autorii nu au primit niciun sprijin financiar pentru cercetarea, autorul și/sau publicarea acestui articol.

Declarație de interese conflictuale:
Autorii nu au declarat potențiale conflicte de interese în ceea ce privește cercetarea, autorul și/sau publicarea acestui articol.

Contribuțiile autorului
AH: a dezvoltat structura hârtiei, a scris manuscrisul, a revizuit și a aprobat manuscrisul final.

ORCID iD
Annie Hasib https://orcid.org/0000-0002-5388-6461