Natalya Valentinovna Mazurina 1 *, Ekaterina Anatolievna Troshina 1, Natalya Anatolievna Ogneva 1, Yury Ivanovich Yashkov 2, Alexander Victorovich Ilyin 1, Galina Aphanasievna Melnichenko 1 și Ivan Ivanovich Dedov 1

parametrii

1 Centrul de cercetare endocrinologică, Dmitry Ulianov p. 11, Moscova, Rusia

2 Centrul de Endochirurgie și Litotricie, Shosse Enthuziastov 62, Moscova, Rusia

* Autor corespondent: Natalya Valentinovna Mazurina
Centrul de cercetare endocrinologică
117036 str. Dmitry Ulianov. 11
Moscova, Rusia
Tel: +7499 612-77-40
E-mail: [e-mail protejat]

Data primiriiStk #: 20 martie 2017; Data acceptată: 16 mai 2017; Data publicării: 23 mai 2017

Citare: Mazurina NV, Troshina EA, Ogneva NA și colab. Parametrii metabolismului carbohidraților și nivelurile de incretină la pacienții cu obezitate morbidă, inclusiv cei care au suferit o diversiune biliopancreatică/comutator duodenal. Endocrinol Res Metab. 2017, 1: 1.

Abstract

Metabolizarea carbohidraților a fost studiată la pacienții cu obezitate morbidă (MO) (n = 22), la pacienții cărora li s-a efectuat deviere biliopancreatică/comutator duodenal (BPD/DS) (n = 23) și în grupul de control (n = 22). Nivelurile de glucoză din sânge, IRI, GLP-1, GIP și glucagon în timpul OGTT (cu 75 g glucoză) la 0, 30, 60 și 120 min. au fost măsurate. La pacienții cu MO, tulburarea metabolismului glucozei a fost evidențiată în 15 cazuri (68,2%); în grupul BPD, nivelurile glicemiei postprandiale (120 min) au avut tendința de a fi mai mici comparativ cu alte grupuri: 4 persoane (17,4%) au prezentat chiar și hipoglicemie postprandială (2 [5-7]. La pacienții cu un IMC> 40, tip 2 diabetul este detectat în 20-30% din cazuri, iar incidența tulburărilor limită ale metabolismului glucidic, cum ar fi afectarea toleranței la glucoză (IGT) și afectarea glucozei în repaus alimentar (IFG), ajunge la 25-50% [8-10].

Rezultatele studiilor care abordează rolul incretinelor în reglarea metabolismului carbohidraților efectuate în ultimii 10 ani servesc drept bază pentru dezvoltarea de noi medicamente și noi abordări ale tratamentului diabetului zaharat de tip 2 [11,12]. S-a constatat că peptida-1 asemănătoare glucagonului (GLP-1) și polipeptida insulinotropă dependentă de glucoză (GIP) au cel mai pronunțat efect asupra nivelului de glucoză postprandial [11,12].

În același timp, s-a observat că intervenția chirurgicală bariatrică efectuată la pacienții cu obezitate morbidă duce adesea la o îmbunătățire substanțială a parametrilor metabolismului glucidic. Îmbunătățirea sau normalizarea metabolismului carbohidraților este observată la 80-100% dintre acești pacienți, adesea imediat după câteva zile după o procedură de by-pass gastric (RYGB) sau diversiune biliopancreatică (BPD), adică cu mult înainte de a se realiza o pierdere semnificativă în greutate. [13.14].

Spre deosebire de aceasta, după proceduri restrictive, cum ar fi bandarea gastrică (GB), reducerea nivelului glicemic este un rezultat direct al pierderii în greutate [15]. O meta-analiză [16], care a inclus un total de 135.000 de pacienți care au fost supuși intervenției bariatrice, a demonstrat o remisie completă a diabetului de tip 2 la 78,1% dintre pacienți, în timp ce alți 8,5% dintre pacienți au prezentat o îmbunătățire semnificativă a metabolismului glucidic. Trebuie adăugat că o scădere mai pronunțată a glicemiei a fost observată după BPD și RYGB în comparație cu pacienții care au suferit GB.

Mecanismul responsabil în mare măsură de normalizarea glicemiei după intervențiile chirurgicale de bypass este modificarea producției de incretine, în special peptida-1 asemănătoare glucagonului și polipeptida insulinotropă glucoză, care modulează răspunsul la insulină și produc multiple efecte extrapancreatice [17].

Schimbarea producției de GLP-1 și GIP după repoziționarea intestinală se poate datora fie stimulării directe a celulelor L prin livrarea rapidă a alimentelor în ileon, fie excluderii duodenului din procesul de digestie. Până în prezent, în Federația Rusă nu s-au efectuat studii privind producția de incretine în obezitatea morbidă, inclusiv cazuri de intervenții chirurgicale postbariatrice.

Scopul acestui studiu a fost de a evalua parametrii metabolismului glucidic și producția de incretine la pacienții care suferă de obezitate morbidă și la cei care au urmat o diversiune biliopancreatică efectuată pentru a trata MO.

Materiale și metode

Studiul transversal a inclus trei grupuri de pacienți - un total de 67 de bărbați și femei cu vârste cuprinse între 25 și 65 de ani fără antecedente de diabet. Protocolul de studiu a fost aprobat de Comitetul Etic al Centrului de Cercetări Endocrinologice și toți participanții au semnat consimțământul informat înainte de înscriere. Toate procedurile au fost efectuate în conformitate cu standardele etice ale Comitetului de cercetare al Centrului de cercetare endocrinologică și al Declarației de la Helsinki (1964). Studiul a fost realizat în regiunea Moscovei.

Grupul 1 (MO) a fost format din 22 de pacienți cu IMC ≥ 40 kg/m2, care au suferit de obezitate morbidă și au avut o masă corporală stabilă în ultimul an. Pacienții au fost recrutați de la ambulatoriul Centrului de cercetare endocrinologică. Criteriile de excludere au fost prezența diabetului zaharat în istoricul pacientului și/sau încercările specifice de a pierde în greutate în anul precedent.

Grupul 2 a fost compus din 23 de pacienți fără antecedente de diabet zaharat care au suferit diversiune biliopancreatică/comutator duodenal (BPD/DS) pentru obezitate morbidă în Centrul de Endochirurgie și Litotripsie. Perioada de urmărire postoperatorie a variat de la 2,3 la 7,2 ani, mediana pentru grup fiind de 4,7 ani. IMC preoperator pentru al doilea grup de pacienți a fost egal cu 50,8 kg/m 2 [46,5; 60.8] și a corespondat cu obezitatea morbidă. Lungimea membrului alimentar a fost de 248,4 ± 9,4 cm, iar canalul comun a fost de 70,5 ± 2,3 cm.

Grupul 3 (martor) a inclus 22 de voluntari sănătoși, fără obezitate sau supraponderali (IMC 18,5-24,9 kg/m 2). O scurtă descriere a pacienților studiați este prezentată în tabelul 1.

tabelul 1 Caracteristicile majore ale pacienților implicați în studiu (mediană, percentile 25 și 75).

Grupul 1 (à ? œà ? ž) Grupul 2 (BPD) Grupul 3 (control)
Număr de pacienți (n) 22 23 22
Sex M - 6 M - 6 M - 6
F - 16 F - 17 F - 16
Vârsta (ani împliniți) 44,5 (40,0; 50,0) 44,0 (40,0; 51,0) 44,0 (42,0; 51,0)
IMC (kg/m 2) 50,8 (48,0; 56,0) 32,8 (27,5; 38,7) 22,3 (20,0; 23,5)
Circumferința taliei (cm) 134,5 (120,0; 140,0) 106 (94,0; 122,0) 71 (68,0; 73,0)

Cele trei grupuri de pacienți incluși în studiu nu au diferit în funcție de sex sau vârstă. IMC în grupul MO a fost comparabil cu IMC preoperator pentru pacienții din grupul 2.

În fiecare grup, a fost efectuat un test de toleranță orală la glucoză cu 75 g de glucoză (OGTT) pentru a determina nivelurile plasmatice de glucoză, insulină imunoreactivă (IRI), peptidă de tip glucagon-1, polipeptid insulinotropic glucozodependent și glucagon la 0, 30, 60 și 120 de minute.

Nivelul de glucoză din plasmă a fost măsurat utilizând un analizor biochimic Hitachi 912 (Roche) prin metoda hexokinazei în Laboratorul de endocrinologie biochimică și analiza hormonală a Centrului de Cercetări Endocrinologice.

Insulina imunoreactivă din plasma sanguină a fost măsurată prin test imunologic electrochiluminiscent (ICLA) folosind un analizor automat Cobas 601 (Roche).

Metoda imunologică utilizând truse disponibile în comerț a fost utilizată în laboratorul de biochimie clinică al Centrului de cercetare endocrinologică pentru a determina nivelurile plasmatice de GLP-1, GIP și glucagon (respectiv, kitul EIA GLP-1, EIP GIP (Total) și EIA Glucagon Peninsula Laboratories LLC, SUA).

Tulburările metabolismului glucidic au fost diagnosticate în conformitate cu criteriile OMS (1999-2006). Nivelurile de glucoză plasmatică venoasă mai mici de 6,1 mmol/l post și mai mici de 7,8 mmol/l la două ore după un test oral de toleranță la glucoză (OGTT), respectiv, au fost evaluate ca cazuri de tulburări ale metabolismului glucidic. Glicemia la repaus alimentar a fost diagnosticată dacă nivelul glucozei plasmatice venoase a fost mai mare sau egal cu 6,1 mmol/l, dar mai puțin de 7,0 mmol/l în repaus alimentar și mai mic de 7,8 mmol/l în minutul 120 al OGTT. Nivelul de glucoză în repaus alimentar mai mic de 7,0 mmol/l, cu o creștere la 7,8 mmol/l sau mai mare, dar mai mic de 11,1 mmol/l în minutul 120 al OGTT a fost considerat ca toleranță la glucoză afectată. Concentrația de glucoză plasmatică sub 2,8 mmol/l a fost privită ca hipoglicemie.

Nivelul rezistenței la insulină a fost evaluat utilizând un model matematic bazat pe valorile IRI și ale glucozei plasmatice în repaus (FPG), cu calculul indicelui HOMA-IR (evaluarea modelului homeostaziei rezistenței la insulină):

HOMA-IR = IRI (unități/l) * FPG (mmol/l) /22,5

Valorile HOMA-IR 2 (vârsta medie 40,2 ± 13,4 ani) și au constatat o incidență semnificativ mai mare a modificărilor metabolismului glucozei în obezitate. Toți pacienții incluși în studiu au fost distribuiți în grupuri în funcție de indicele de masă corporală: obezitate moderată (IMC 30-39,9 kg/m 2), obezitate morbidă (IMC 40-49,9 kg/m 2) și super-obezitate (IMT ≥ 50 kg/m 2). Incidența tulburărilor metabolismului glucidic și a rezistenței la insulină a crescut progresiv odată cu creșterea IMC. Diabetul de tip 2 recent diagnosticat a fost găsit la 6,5% dintre pacienții cu obezitate moderată, la 15,5% dintre pacienții din grupul MO și la 20,5% dintre persoanele cu supra-obezitate (p 2 (din care 17 persoane au avut IGT și alte 10 au suferit de diabet zaharat de tip 2). Ca rezultat, concentrația GLP-1 a fost mai redusă la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 comparativ cu persoanele cu metabolism normal al carbohidraților sau cu toleranță la glucoză afectată (p ≤ 0,05). Rezultate similare au fost obținute dacă subiecții au fost distribuite în funcție de IMC (p ≤ 0,05) În general, reducerea secreției GPL-1 a fost invers proporțională atât cu toleranța la glucoză, cât și cu IMC (r = 0,27-0,59, p ≤ 0,05).

Astfel, obezitatea și tulburările metabolismului glucidic au un efect independent și negativ asupra producției de GLP-1.

Studiul nostru a relevat, de asemenea, niveluri reduse de GPL-1 în grupul MO, atât bazale, cât și stimulate de aportul oral de glucoză, care se datorează probabil nu numai obezității pronunțate, mediana IMC fiind de 50,8, ci și faptului că majoritatea pacienților prezentau tulburări ale metabolismului glucidic (50% dintre pacienții cu MO aveau IGT și alți 18,2% aveau IFG).

Conform concluziilor noastre, pacienții cu MO, comparativ cu celelalte două grupuri), arată o creștere a PIB bazală și postprandială, ceea ce este pe deplin în concordanță cu sursele din literatură.

De exemplu, T. Vilsbøll și colab. [30] au studiat producția de incretine în două teste de masă (260 kcal și 520 kcal) la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 și tip 2, pacienții obezi cu toleranță normală la carbohidrați și grupul de control al persoanelor sănătoase cu masă corporală normală. Ca rezultat, indivizii obezi au avut un nivel bazal mai ridicat de PIB și un nivel mai ridicat de PIB stimulat comparativ cu grupul de control și pacienții cu diabet zaharat. Carr și colab. [25] a observat, de asemenea, o creștere semnificativă a nivelurilor postprandiale de PIB în obezitate.

Este demn de remarcat faptul că, în cazul obezității, pe lângă dezvoltarea rezistenței la insulină și a modificărilor răspunsului la incretină, producția de glucagon este afectată. Este bine cunoscut faptul că toate formele de diabet se caracterizează prin niveluri crescute de glucagon, cu toate acestea, subiecții obezi cu toleranță normală la carbohidrați dezvoltă, de asemenea, hiper-glucagonemie (în principal în post), care este considerat un predictor timpuriu al tulburării metabolismului carbohidraților [31, 32].

Deci, Knop și colab. [32] au efectuat teste de glucoză pe cale orală și intravenoasă la pacienți cu valori diferite ale IMC (de la greutatea corporală normală la obezitate) și toleranță diferită la carbohidrați (de la normal la diabetul de tip 2). Au descoperit că pacienții cu greutate corporală normală care nu aveau tulburări ale metabolismului carbohidraților aveau cel mai scăzut nivel de glucagon, în timp ce grupul de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și pacienții obezi cu toleranță normală la carbohidrați au prezentat un nivel crescut de glucagon bazal și o creștere notabilă a acestuia în timpul OGTT Deci, Knop și colab. [32] au efectuat teste de glucoză pe cale orală și intravenoasă la pacienți cu valori diferite ale IMC (de la greutatea corporală normală la obezitate) și toleranță diferită la carbohidrați (de la normal la diabetul de tip 2). Au descoperit că pacienții cu greutate corporală normală care nu aveau tulburări ale metabolismului carbohidraților aveau cel mai scăzut nivel de glucagon, în timp ce grupul de pacienți cu diabet de tip 2 și pacienții obezi cu toleranță normală la carbohidrați au prezentat un nivel crescut de glucagon bazal și o creștere notabilă a acestuia în timpul OGTT.

De asemenea, în studiul nostru, grupul MO de pacienți a demonstrat hiper-glucagonemie în repaus alimentar și nicio reducere a nivelului de glucagon după administrarea orală de glucoză.

Modificările postoperatorii ale secreției de GLP-1 sunt explicate prin modificări anatomice ale tractului gastro-intestinal ca rezultat al intervenției chirurgicale bariatrice. După BPD și RYGB, s-a observat o creștere timpurie (începând cu 2 zile), semnificativă (până la 20 de ori) și stabilă (până la 10 ani) a secreției GLP-1 [33-38]. Conform concluziilor noastre, pacienții care au suferit BPD au prezentat, de asemenea, niveluri bazale și postprandiale mai ridicate de GLP-1.

Ca urmare a unei livrări mai rapide de substanțe nutritive către celulele L ale ileonului și a stimulării suplimentare a celulelor enteroendocrine prin bilă deversată în intestinul distal în timpul RYGB și BPD, se observă secreția crescută de GLP-1, care, la rândul său, potențează secreția de insulină postprandială, inhibă secreția de glucagon, încetinește motilitatea gastrică, are efect anorexigenic, contribuind astfel la îmbunătățirea stării glicemice la pacienții cu diabet de tip 2 și tulburări limită ale metabolismului glucidic [33,34].

Datele referitoare la modificările secreției GIP după intervențiile bariatrice sunt destul de contradictorii. Potrivit unor autori, nu au existat modificări ale nivelurilor GIP timp de 12 săptămâni după bypass-ul gastric [39,40], în timp ce alți cercetători au raportat o reducere a concentrației GIP în perioada postoperatorie [23,41] și încă altele [17], 42] observați o creștere a secreției GIP după procedurile de bypass.

Rezultatele noastre sunt că nivelurile GIP în grupul postchirurgical au fost comparabile cu grupul de control (adică au fost mult mai mici decât în ​​grupul MO).

Schimbarea concentrației GIP după intervențiile de bypass este destul de naturală și se explică și prin excluderea intestinului subțire proximal - site-ul principal al sintezei GIP din digestie. Cu toate acestea, o lucrare a lui Rudnicki și colab. [43], care raportează un studiu pe șobolani, afirmă că prezența bilei este un factor obligatoriu al stimulării secreției GIP. Astfel, descărcarea de bilă în porțiunea terminală a intestinului subțire în BPD poate fi considerată ca un factor independent de reducere a secreției de GIP în perioada postoperatorie.

O astfel de modificare a producției de incretine, care are loc după procedurile de bypass, modifică răspunsul la insulină; și anume, se observă o creștere semnificativă a secreției IRI postprandiale și apare un vârf precoce pronunțat. Cu toate acestea, aria totală sub curbă pentru IRI rămâne în cea mai mare parte neschimbată (adică corespunde nivelului preoperator) sau chiar scade [33,37]. Descoperirile noastre demonstrează o hiperinsulinemie în repaus alimentar și un vârf slab modificat al secreției IRI (până în minutul 60) ca răspuns la ingestia orală de glucoză la pacienții cu MO și valorile normale ale insulinei bazale, cu o creștere puternică a vârfului în grupul BPD în minutul 30.

Intervenția bariatrică influențează și secreția de glucagon. Se poate presupune că recuperarea sensibilității celulelor α ale pancreasului datorită reducerii greutății corporale, precum și a sensibilității îmbunătățite la insulină și a modificării răspunsului la incretină care duc la normalizarea metabolismului glucidic, poate contribui la hiper- nivelarea glucagonemiei [34,44]. Acestea sunt exact rezultatele obținute în studiul nostru: secreția de glucagon în grupul BPD/DS nu a fost diferită de grupul de control al indivizilor cu masă corporală normală.

Trebuie remarcat faptul că restaurarea sensibilității la insulină combinată cu hipersecreția de GLP-1 și IRI, observată după procedurile de bypass, poate, în unele cazuri, să promoveze afecțiuni hipoglicemice postprandiale [45,46]. Goldfine [47] a demonstrat o creștere semnificativă a nivelului GLP-1 la pacienți după GBP, comparativ cu grupul de control al pacienților cu obezitate. În schimb, pacienții cu simptome de neuroglucopenie care au suferit GBP au prezentat niveluri mult mai ridicate de GLP-1, insulină și peptidă C.

În studiul nostru, 4 din 23 de pacienți au fost identificați cu hipoglicemie (mai mică de 2,8 mmol/l) la minutul 120 al OGTT, care într-un singur caz a fost însoțit de simptome adrenergice. Alte cazuri de hipoglicemie au rămas asimptomatice. Trebuie adăugat că toți pacienții cu hipoglicemie postprandială au prezentat hipersecreție de GLP-1 și IRI, precum și un nivel redus de glucagon. Hipoglicemia asimptomatică la pacienții după GBP a fost confirmată și de alți cercetători, incidența hipoglicemiei asimptomatice la această categorie de pacienți a variat de la 12 la 33% [38,47,48].

Se poate concluziona astfel că rezultatele studiului nostru confirmă modificarea răspunsului la incretină (în primul rând, reducerea secreției de GLP-1) și niveluri crescute de glucagon la pacienții cu MO, care pot fi probabil considerați ca predictori timpurii ai tulburărilor metabolismului carbohidraților.

Îmbunătățirea metabolismului carbohidraților după operația de by-pass bariatric nu se datorează numai pierderii de masă corporală, ci și unei modificări a producției de incretine, care, în unele cazuri, poate provoca dezvoltarea unei afecțiuni hipoglicemiante.

Pe baza acestor date, concluzionăm că toți pacienții care au suferit o intervenție chirurgicală bariatrică necesită monitorizare postoperatorie pe tot parcursul vieții nu numai pentru prevenirea și tratamentul tulburărilor metabolice asociate sindromului de malabsorbție, ci și pentru diagnosticarea și corectarea în timp util a unei posibile hipoglicemii.

Concluzii

1) Obezitatea morbidă se caracterizează printr-o incidență ridicată a tulburărilor metabolismului glucidic: la pacienții care nu au diabet de tip 2, IGT și IFG sunt identificate în 68,2% din cazuri.

2) Reglarea deficitară a metabolismului glucidic în obezitatea morbidă se caracterizează prin hiperinsulinemie bazală hiper-glucagonemie, niveluri crescute de PIB și scăderea secreției de GLP-1.

3) La pacienții care au suferit BPD, secreția de GLP-1 și IRI ca răspuns la aportul oral de glucoză este semnificativ crescută, ceea ce este cauza riscului ridicat de hipoglicemii postprandiale.

Mulțumiri

Acest studiu a fost susținut de Fundația Rusă pentru Cercetare de Bază (Grant nr. 11-04-00946). Autorii declară că nu au niciun conflict de interese.