Subiecte

Abstract

Variantele comune ale numărului de copii multi-alelice (CNV) par îmbogățite pentru asociațiile fenotipice în comparație cu omologii lor bialelelici 1,2,3,4. Aici am investigat influența efectelor de dozare a genelor asupra adipozității printr-un studiu de asociere CNV a nivelurilor de expresie genică în țesutul adipos. Am identificat o asociere semnificativă a unui CNV multi-alelic care cuprinde gena amilazei salivare (AMY1) cu indicele de masă corporală (IMC) și obezitate și am reprodus această constatare la 6200 de subiecți. A crescut AMY1 numărul de copii a fost asociat pozitiv atât cu expresia genei amilazei (P = 2,31 × 10 −14) și nivelurile enzimei sericeP −16), în timp ce redus AMY1 numărul de copii a fost asociat cu IMC crescut (modificarea IMC pe copie estimată = -0,15 (0,02) kg/m 2; P = 6,93 × 10 −10) și riscul de obezitate (odds ratio (OR) pe copie estimată = 1,19, 95% interval de încredere (IC) = 1,13-1,26; P = 1,46 × 10 −10). Valoarea SAU de 1,19 pe copie a AMY1 se traduce prin aproximativ o diferență de opt ori în ceea ce privește riscul de obezitate între subiecții din partea de sus (numărul de copii> 9) și de jos

redus

Opțiuni de acces

Abonați-vă la Jurnal

Obțineți acces complet la jurnal timp de 1 an

doar 4,60 EUR pe număr

Toate prețurile sunt prețuri NET.
TVA va fi adăugat mai târziu în casă.

Închiriați sau cumpărați articol

Obțineți acces limitat la timp sau la articol complet pe ReadCube.

Toate prețurile sunt prețuri NET.

Coduri de aderare

Aderări primare

Omnibus de expresie genică

Referințe

Gonzalez, E. și colab. Influența CCL3L1 genă - conținând duplicări segmentare ale sensibilității la HIV-1/SIDA. Ştiinţă 307, 1434–1440 (2005).

Hollox, E.J. și colab. Psoriazisul este asociat cu un număr crescut de copii genomice ale β-defensinei. Nat. Genet. 40, 23-25 ​​(2008).

Fellermann, K. și colab. Un polimorfism cu grupe genetice de cromozom 8 cu un număr scăzut de copii ale genei β-defensinei 2 predispune la boala Crohn a colonului. A.m. J. Hum. Genet. 79, 439–448 (2006).

Aitman, T.J. și colab. Copiați numărul polimorfismului în Fcgr3 predispune la glomerulonefrita la șobolani și oameni. Natură 439, 851–855 (2006).

Eleftherohorinou, H. și colab. famCNV: asocierea variantei copiilor pentru trăsături cantitative în familii. Bioinformatică 27, 1873–1875 (2011).

Walley, A.J. și colab. Analiza diferențială a coexpresiei rețelelor asociate obezității în țesutul adipos subcutanat uman. Int. J. Obes. (Lond.) 36, 137-147 (2012).

Hysi, P.G. și colab. Un studiu de asociere la nivelul genomului pentru miopie și eroare de refracție identifică un locus de susceptibilitate la 15q25. Nat. Genet. 42, 902–905 (2010).

Field, S.F. și colab. Aspecte experimentale ale testelor variantei numărului de copii la CCL3L1. Nat. Med. 15, 1115–1117 (2009).

Hollox, E.J. în Variante structurale genomice Vol. 838 (ed. Feuk, L.) 187–207 (Springer New York, 2012).

Aldhous, M.C. și colab. Metode de măsurare și precizie în variația numărului de copii: eșecul de a reproduce asocierile numărului de copii β-defensinei cu boala Crohn. Zumzet. Mol. Genet. 19, 4930–4938 (2010).

Carpenter, D., Walker, S., Prescott, N., Schalkwijk, J. & Armor, J.A. Precizia și diferențierea diferențială în măsurarea numărului de copii CCL3L1 în studii de asociere cu trei tulburări autoimune. BMC Genomics 12, 418 (2011).

Sudmant, P.H. și colab. Diversitatea variației numărului de copii umane și a genelor multicopie. Ştiinţă 330, 641–646 (2010).

Balkau, B., Eschwege, E., Tichet, J. & Marre, M. Criterii propuse pentru diagnosticul diabetului: dovezi dintr-un studiu epidemiologic francez (D.E.S.I.R.). Diabet Metab. 23, 428–434 (1997).

Spector, T.D. & Williams, F.M. Registrul Twin Twin din Marea Britanie (TwinsUK). Twin Res. Zumzet. Genet. 9, 899–906 (2006).

Meyre, D. și colab. Studiul de asociere la nivelul genomului pentru obezitatea precoce și morbidă a adulților identifică trei noi loci de risc în populațiile europene. Nat. Genet. 41, 157–159 (2009).

Deci, H.C., Gui, A.H., Cherny, S.S. & Sham, P.C. Evaluarea eredității explicată prin variante de susceptibilitate cunoscute: o anchetă a zece boli complexe. Genet. Epidemiol. 35, 310-317 (2011).

Maes, H.H., Neale, M.C. & Eaves, L.J. Factori genetici și de mediu în greutatea corporală relativă și adipozitatea umană. Comportă-te. Genet. 27, 325–351 (1997).

Stuncard, A.J., Foch, T.T. & Hrubec, Z. Un studiu dublu asupra obezității umane. J. Am. Med. Conf. Univ. 256, 51-54 (1986).

Wen, W. și colab. Metaanaliza identifică variante comune asociate cu indicele de masă corporală la estul asiaticilor. Nat. Genet. 44, 307–311 (2012).

Perry, G.H. și colab. Dieta și evoluția variației numărului de copii ale genei amilazei umane. Nat. Genet. 39, 1256–1260 (2007).

Chatterton, R.T. Jr., Vogelsong, K.M., Lou, Y.C., Ellman, A.B. & Hudgens, G.A. A-amilaza salivară ca măsură a activității adrenergice endogene. Clin. Fiziol. 16, 433–448 (1996).

Park, K.S. Heritabilitatea activității urinei și amilazei plasmatice. Jinrui Idengaku Zasshi 22, 79-88 (1977).

Marques-Bonet, T. și colab. O explozie de duplicări segmentare în genomul strămoșului maimuței africane. Natură 457, 877–881 (2009).

Squires, B.T. Secreția amilazică salivară umană în raport cu dieta. J. Fiziol. (Lond.) 119, 153–156 (1953).

Mifflin, T.E., Hortin, G. & Bruns, D.E. Analize electroforetice ale izoenzimelor și izoformelor amilazei. Clin. Laborator. Med. 6, 583–599 (1986).

Mirski, A. Metabolismul țesutului adipos in vitro. Biochimie. . 36, 232–241 (1942).

Bingham, S.A. și colab. Metode nutriționale în ancheta prospectivă europeană a cancerului din Norfolk. Sănătate publică Nutr. 4, 847–858 (2001).

Kondo, T., Hayakawa, T., Shibata, T., Sato, Y. și Toda, Y. Nivelurile serice ale enzimelor pancreatice la subiecții slabi și obezi. Int. J. Pancreatol. 3, 241–248 (1988).

Schneeman, B.O., Inman, M.D. & Stern, J.S. Activitatea enzimei pancreatice la șobolanii obezi și slabi Zucker: un studiu de dezvoltare. J. Nutr. 113, 921–925 (1983).

Nakajima, K. și colab. Amilaza serică scăzută în asociere cu sindromul metabolic și diabetul: un studiu comunitar. Cardiovasc. Diabet. 10, 34 (2011).

Nakajima, K., Muneyuki, T., Munakata, H. și Kakei, M. Revizuirea relevanței cardiometabolice a amilazei serice. BMC Res. Note 4, 419 (2011).

Mandel, A.L. & Breslin, P.A. Activitatea amilazei salivare endogene ridicate este asociată cu îmbunătățirea homeostaziei glicemice după ingestia de amidon la adulți. J. Nutr. 142, 853–858 (2012).

Parcuri, B.W. și colab. Controlul genetic al obezității și al compoziției microbiotei intestinale ca răspuns la o dietă bogată în grăsimi și bogată în zaharoză la șoareci. Cell Metab. 17, 141–152 (2013).

Karlsson, C.L. și colab. Microbiota intestinului la copiii preșcolari cu greutate corporală normală și excesivă. Obezitate (izvorul de argint) 20, 2257–2261 (2012).

Walters, R.G. și colab. O nouă formă extrem de penetrantă a obezității datorită delețiilor de pe cromozomul 16p11.2. Natură 463, 671–675 (2010).

Bochukova, EG și colab. Deleții cromozomiale mari, rare asociate cu obezitate severă cu debut precoce. Natură 463, 666–670 (2010).

Jacquemont, S. și colab. Oglindați fenotipurile IMC extreme asociate cu dozarea genelor la locusul cromozomului 16p11.2. Natură 478, 97–102 (2011).

Willer, C.J. și colab. Șase noi loci asociați cu indicele de masă corporală evidențiază o influență neuronală asupra reglării greutății corporale. Nat. Genet. 41, 25–34 (2009).

Jarick, I. și colab. Noi variații ale numărului de copii comune pentru obezitate extremă cu debut precoce pe cromozomul 11q11 identificate printr-o analiză la nivel de genom. Zumzet. Mol. Genet. 20, 840–852 (2011).

Sha, B.Y. și colab. Studiul de asociere la nivelul întregului genom a sugerat că variația numărului de copii poate fi asociată cu indicele de masă corporală la populația chineză. J. Hum. Genet. 54, 199–202 (2009).

Speliotes, E.K. și colab. Analizele de asociere a 249.796 de persoane dezvăluie 18 noi loci asociați cu indicele de masă corporală. Nat. Genet. 42, 937–948 (2010).

McCarroll, S.A. și colab. Detectarea integrată și analiza genetică a populației SNP-urilor și variația numărului de copii. Nat. Genet. 40, 1166–1174 (2008).

Locke, D.P. și colab. Dezechilibrul legăturii și ereditatea polimorfismelor cu număr de copii în regiunile duplicate ale genomului uman. A.m. J. Hum. Genet. 79, 275–290 (2006).

Barnes, C. și colab. O metodă statistică robustă pentru testarea asocierii control-caz cu variația numărului de copii. Nat. Genet. 40, 1245–1252 (2008).

Zhou, B.F. Valori predictive ale indicelui de masă corporală și circumferința taliei pentru factorii de risc ai anumitor boli înrudite la adulții chinezi. Biomed. Mediu Știință. 15, 83-96 (2002).

Consultarea OMS a experților. Indicele de masă corporală adecvat pentru populațiile asiatice și implicațiile sale pentru strategii de politică și intervenție. Lancet 363, 157–163 (2004).

Willer, C.J., Lee, Y. și Abecasis, G.R. METAL: meta-analiză rapidă și eficientă a scanărilor de asociere la nivel de genom. Bioinformatică 26, 2190–2191 (2010).

Mulțumiri

Autorii ar dori să mulțumească participanților la studiu în fiecare dintre studii, precum și anchetatorilor de teren pentru recrutarea și examinarea subiecților studiului. Autorii ar dori, de asemenea, să mulțumească lui P. Maboudou și T. Brousseau pentru măsurarea nivelurilor serice de amilază la subiecții studiați ABOS și P. Gele pentru manipularea probelor ABOS. Autorii mulțumesc Facilității de genotipare de la Wellcome Trust Sanger Institute pentru generarea datelor matricei TwinsUK SNP. Autorii mulțumesc, de asemenea, lui E. Petretto, M. Manca, L. Coin, T. Andrew, I. Prokopenko, T. Norat și S. Richardson pentru discuții utile, L. Arnalsteen, H. Verkindt, C. Eberle și M.F. Șase pentru contribuțiile lor la studiul ABOS și M. Deweider și F. Allegaert pentru prelucrarea de laborator a eșantioanelor DESIR, precum și S. Burbidge și M. Harvey de la Serviciul de calcul de înaltă performanță al Colegiului Imperial pentru asistență (http://www3.imperial.ac.uk/ict/services/hpc).

Această lucrare a fost susținută de subvenții de la Wellcome Trust (subvenții 079534/z/06/z și 085555), Consiliul Cercetării Medicale (K2010-55X-11285-13), Consiliul Suedez pentru Cercetare, Fundația Suedeză pentru Cercetări Strategice către Centrul Sahlgrenska pentru Cercetări Cardiovasculare și Metabolice, Fundația Suedeză pentru Diabet și guvernul federal suedez în cadrul acordului LUA/ALF și prin proiectul EUROCHIP al șaptelea Program-cadru al Comunității Europene (FP7/2007-2013). M.F. este susținut de Consiliul de cercetare medicală (MR/K01353X/1), British Skin Foundation (5044i), Qatar Foundation (GEQATDIAB) și Comisia Comunităților Europene (115005). P.F. este susținut de Consiliul de Cercetări Medicale (G1002084/1), Centrul de Cercetare Biomedică Trust al Colegiului Imperial pentru Sănătate (NHS), Comisia Comunităților Europene (294785) și Fundația Qatar (GEQATDIAB).

Studiul DESIR a fost susținut de contracte INSERM cu CNAMTS, Lilly, Novartis Pharma și Sanofi-Aventis și de INSERM (Réseaux en Santé Publique, Interactions entre les Déterminants de la Santé), Cohortes Santé TGIR, Association Diabète Risque Vasculaire, Fédération Français Cardiologie, La Fondation de France, ALFEDIAM, ONIVINS, Ardix Medical, Bayer Diagnostics, Becton Dickinson, Cardionics, Merck Santé, Novo Nordisk, Pierre Fabre, Roche și Topcon.

Grupul de studiu DESIR. INSERM U780: B.B., M.A. Charles, P. Ducimetière, E. Eschwège; INSERM U367: F. Alhenc-Gelas; CHU (Centre Hospitalier Universitaire) D'Angers: Y. Gallois, A. Girault; Spitalul Bichat: F. Fumeron, M. Marre, R. Roussel; CHU Rennes: F. Bonnet; CNRS UMR 8090, Lille: S. Cauchi, P.F.; Centre d'Examens de Santé: Alençon, Angers, Blois, Caen, Chartres, Chateauroux, Cholet, Le Mans, Orleans-Tours; Institutul General de Cercetări Medicale: J. Cogneau; medici generaliști din regiune; Institutul interregional pentru sănătate: C. Born, E. Caces, M. Cailleau, N. Copin, O. Lantieri, J.G. Moreau, F. Rakotozafy, J. Tichet, S. Vol.

Acest studiu folosește datele generate de Consorțiul de Variație Structurală al Genomului (investigatori principali N. Carter, M. Hurles, C. Lee și S. Scherer) cărora le mulțumim pentru accesul înaintea publicării la descoperirea (și/sau) genotiparea CNV a acestora date, puse la dispoziție prin intermediul site-urilor http://www.sanger.ac.uk/research/areas/humangenetics/cnv/ și http://dgv.tcag.ca/dgv/app/home ca resursă pentru comunitate. Finanțarea proiectului a fost asigurată de Wellcome Trust (grant 077006/Z/05/Z), Canada Foundation of Innovation și Ontario Innovation Trust, Canadian Institutes of Health Research, Genome Canada/Ontario Genomics Institute, McLaughlin Center pentru Medicina Moleculară, Ministerul Cercetării și Inovării din Ontario, Fundația Spitalul pentru Copii Bolnavi, Departamentul de Patologie de la Spitalul Brigham și pentru Femei și subvențiile Institutelor Naționale de Sănătate din SUA HG004221 și GM081533.

TwinsUK a fost finanțat de Wellcome Trust; autorii recunosc finanțarea GWAS cu sprijinul Wellcome Trust Sanger Center și National Eye Institute, prin intermediul unui grant de proiect de genotipare a Institutului Național de Sănătate/Centrul pentru Cercetarea Bolilor Moștenite (CIDR) (investigatorul principal T. Young); de asemenea, al șaptelea program-cadru al Comunității Europene (FP7/2007-2013), acordul de finanțare a proiectului ENGAGE HEALTH-F4-2007-201413. Studiul primește, de asemenea, sprijin de la Institutul Național de Cercetare în Sănătate (NIHR), unitatea de cercetare clinică BioResource și un centru de cercetare biomedicală, cu sediul la Guy's și St Thomas, NHS Foundation Trust și King's College din Londra. Proiectul a primit, de asemenea, sprijin din partea unui grant de proiect al Consiliului de Cercetare în Biotehnologie și Științe Biologice (BBSRC) (G20234). Studiul ABOS a fost parțial susținut de Spitalul Universitar din Lille și INSERM (Centre d'Investigation Clinique de Lille) și de subvenții de la Conseil Regional Nord-Pas de Calais (ARCIR Obésité).

F. Pesce a fost susținut de o bursă din partea Asociației Renale Europene - Asociația Europeană de Dializă și Transplant (ERA-EDTA; ALTF 72-2010). M.N.A.-S. este susținut de o bursă de doctorat de la Divizia de cercetare a Fundației Qatar. R.S. este beneficiarul unui premiu Chercheur Boursier de la Fondul de căutare în Santé du Québec și un premiu pentru nou investigator de la Institutele canadiene de cercetare în sănătate. P.D. este susținut de Wellcome Trust. T.D.S. primește un premiu NIHR Senior Investigator și un premiu European Research Council Senior Researcher.

Informatia autorului

Mario Falchi și Julia Sarah El-Sayed Moustafa: Acești autori au contribuit în mod egal la această lucrare.

Mario Falchi, Timothy D Spector și Philippe Froguel: Acești autori au regizat împreună această lucrare.