Universitatea de Medicină din Viena

viață

AT-1090 Viena (Austria)

Articole similare pentru „”

  • Facebook
  • Stare de nervozitate
  • LinkedIn
  • E-mail

Abstract

Ținta mecanicistă a rețelei de rapamicină (mTOR) este un hub de semnalizare conservat evolutiv care detectează și integrează nutrienții din mediu și intracelulari și semnale ale factorilor de creștere pentru a coordona răspunsurile celulare și organice de bază, cum ar fi creșterea celulară, proliferarea, apoptoza și inflamația în funcție de celula individuală. și țesut. O listă tot mai mare de dovezi sugerează că semnalizarea mTOR influențează longevitatea și îmbătrânirea. Inhibarea complexului mTOR 1 (mTORC1) cu rapamicină este în prezent singurul tratament farmacologic cunoscut care crește durata de viață la toate organismele model studiate. Această revizuire discută mecanismele potențiale în care semnalizarea mTOR controlează durata de viață și influențează procesele legate de îmbătrânire, cum ar fi senescența celulară, metabolismul și funcția celulelor stem. Înțelegerea acestor procese ar putea oferi noi abordări terapeutice pentru a influența longevitatea și bolile legate de îmbătrânire.

Introducere

Semnalizare mTOR

FIG. 1

Rețeaua de semnalizare mTOR. Pentru detalii, consultați textul.

Identificarea rețelei mTOR ca regulator al duratei de viață

mTOR, durata de viață, îmbătrânirea și mecanismele

Acum este acceptat faptul că inhibarea mTOR crește durata de viață; totuși, mecanismul prin care se produce acest lucru este încă incert. Inhibarea mTORC1 poate să nu întârzie îmbătrânirea însăși, dar poate întârzia bolile legate de vârstă [24,25,26,27]. Cu toate acestea, mulți cercetători leagă direct efectele de longevitate ale inhibitorilor mTOR de o scădere a îmbătrânirii. Îmbătrânirea se caracterizează, în general, printr-o pierdere progresivă a integrității fiziologice, ceea ce duce la afectarea funcțiilor și, prin urmare, crește vulnerabilitatea la moarte, limitând astfel durata de viață [28]. Au fost propuse recent semnele distinctive ale îmbătrânirii și includ uzarea telomerilor, modificări epigenetice, instabilitate genomică, pierderea proteostazei, detectarea dereglată a nutrienților, disfuncție mitocondrială, senescență celulară, epuizare a celulelor stem și comunicare intercelulară modificată [28,29]. Se știe că rețeaua mTOR reglementează unele dintre aceste caracteristici ale îmbătrânirii, așa cum este descris mai jos. În cele din urmă, proeminența semnalizării mTORC1 în timpul îmbătrânirii reflectă probabil capacitatea sa excepțională de a regla o varietate atât de largă de funcții celulare cheie (Fig. 2).

FIG. 2

Rolul mTORC1 în longevitate și îmbătrânire. Mecanismele modului în care mTORC1 reglează longevitatea și îmbătrânirea.

Traducere ARNm

Autofagie și mitocondrie

Celula stem și funcția imună

O scădere a numărului și funcției celulelor stem ar putea fi o cauză critică în disfuncția homeostaziei tisulare legată de vârstă [34]. Inhibarea mTORC1 poate păstra funcția celulelor stem adulte în diferite țesuturi [31]. De exemplu, tratamentul șoarecilor bătrâni cu rapamicină îmbunătățește funcția celulelor stem intestinale indirect prin reducerea semnalizării mTORC1 în celulele Paneth, ceea ce creează o nișă intestinală mai bună pentru celulele stem [35]. În schimb, în ​​timpul restricției calorice, care îmbunătățește durata de viață (vezi mai jos), mTORC1 este indus în celulele stem intestinale pentru a permite extinderea lor [36]. În mod similar, mTORC1 controlează tranziția adaptivă a celulelor stem musculare în repaus de la oprirea G0 la o stare de alertă importantă pentru a răspunde la semnalele sistemice induse de leziuni [37].

Funcțiile imune optime sunt evident critice în timpul îmbătrânirii pentru menținerea fitnessului organismului împotriva agenților patogeni, a cancerului sau a altor boli. mTORC1 are multe funcții centrale și adesea divergente în sistemul imunitar înnăscut și adaptativ pentru a spori sau limita inflamația sau răspunsurile imune [2,38,39,40]. Important, inhibarea mTORC1 este utilizată ca terapie imunosupresivă pentru a limita activarea celulelor T și pentru a preveni respingerea transplantului după transplantul de organe. În schimb, inhibarea mTORC1 mărește răspunsurile de memorie a celulelor T CD8 + care sunt critice pentru apărarea virală [41]. Cu toate acestea, rolul și activitatea mTORC1 în celulele imune în timpul îmbătrânirii nu sunt bine studiate. Un studiu a raportat că o scădere legată de vârstă a funcției celulelor stem hematopoietice (HSC), care poate contribui la anemie, vaccinare slabă sau tumorigeneză crescută, este asociată cu o activitate mTORC1 crescută în HSC de la șoareci bătrâni [42]. Prin urmare, rapamicina restabilește autoînnoirea și hematopoieza HSC, ceea ce permite vaccinarea eficientă a șoarecilor bătrâni împotriva unei provocări letale cu virusul gripal [42]. Pe scurt, deși inhibarea mTORC1 îmbunătățește în mod clar durata de viață generală, poate exercita funcții pozitive și negative asupra celulelor stem și imune care pot avea un impact diferit asupra îmbătrânirii.

Senescență celulară

Senescența celulară este definită istoric ca o ieșire ireversibilă a ciclului celular, păstrând în același timp viabilitatea celulară [34]. S-a sugerat că senescența celulară funcționează ca un mecanism de supresie a tumorii și promotor al remodelării țesuturilor după rănire [34,43]. Cu toate acestea, celulele senescente pot contribui direct la îmbătrânire [28,34]. Celulele senescente prezintă modificări marcante ale morfologiei, inclusiv o dimensiune mărită, formă neregulată a celulei, nuclei proeminenți și uneori multipli, acumularea de masă mitocondrială și lizozomală, granularitate crescută și fibre de stres foarte proeminente, care sunt însoțite de schimbări ale metabolismului și eșecul autofagiei. Interesant, multe dintre aceste fenotipuri sunt reglementate de mTORC1 în diferite tipuri de celule [44,45]. Celulele senescente secretă semnale proinflamatorii și pro-oxidante, care pot provoca inflamații și, datorită suprimării apoptozei, ocupă nișe celulare cheie [28,46]. Datorită acestor mecanisme, celulele senescente se acumulează constant odată cu înaintarea în vârstă și contribuie la îmbolnăvirea bolilor și morbidității [34]. Prin urmare, eliminarea celulelor senescente îmbunătățește tulburările legate de îmbătrânire [47].

Fenotip secretor asociat senescenței reglementat de mTORC1

Reprogramarea metabolică în senescență

În ciuda menținerii unei stări nedivizibile, celulele senescente prezintă o rată metabolică ridicată [52]. Modificările metabolice caracteristice senescenței replicative arată adesea o trecere la metabolismul glicolitic departe de fosforilarea oxidativă (care se observă și în celulele proliferative), în ciuda unei creșteri marcate a masei mitocondriale și a markerilor activității mitocondriale. Acest lucru ar putea proveni dintr-o creștere a pH-ului lizozomal ca o consecință a eșecului pompei de protoni, ceea ce duce la o incapacitate de a scăpa de organitele deteriorate, cum ar fi mitocondriile cauzate de un eșec al autofagiei. Mitocondriile disfuncționale care nu sunt curățate de autofagie în celulele senescente produc specii reactive de oxigen, care provoacă leziuni celulare, inclusiv leziuni ADN. mTORC1 a fost postulat ca principalul motor al acestor modificări metabolice [1], care se suprapun cu funcțiile descrise mai sus în secțiunea Autofagie și mitocondrie. Prin urmare, tratamentul cu rapamicină previne stresul metabolic și întârzie senescența celulară.

Restricție calorică

Există o altă intervenție pe lângă inhibitorii mTOR care extinde durata de viață în multe organisme: restricția calorică (CR). CR este definit ca o reducere a aportului de nutrienți fără malnutriție. Deoarece mTORC1 are un rol important în detectarea energiei, a substanțelor nutritive și a insulinei intracelular și la nivel de organism [1,53], acest lucru a alimentat speculațiile că efectele de creștere a duratei de viață ale CR sunt cel puțin parțial mediate de semnalizarea mTORC1 scăzută. Într-adevăr, regimurile asemănătoare CR nu prelungesc în plus durata de viață a drojdiei sau a viermilor atunci când mTOR este inhibat, indicând mecanisme care se suprapun [12,13,54]. În schimb, inhibiția mTORC1 și CR prezintă efecte aditive asupra duratei de viață la muște [55]. La maimuțele rhesus, CR are beneficii universale pentru sănătate, dar nu are efecte clare asupra supraviețuirii [56]. În prezent, nu se știe dacă CR prelungește durata de viață la om. La unele animale, inclusiv tulpini distincte de șoareci, CR nu se corelează întotdeauna cu extinderea duratei de viață, deși îmbunătățește în mod constant sănătatea [57]. Majoritatea studiilor CR (precum și experimentele la șoarece în general) sunt concepute într-un mod ad libitum; animalele pot mânca cât vor. Prin urmare, aceste studii pot efectiv analiza mai mult efectele supraalimentării, despre care se știe că promovează patologiile asociate obezității în societatea noastră [58].

Utilizarea clinică a inhibitorilor mTOR

Outlook

Inhibitorii mTOR sunt în prezent singura intervenție farmacologică cunoscută care crește durata de viață în toate modelele experimentale de animale testate. Acest lucru ridică perspectiva că într-o zi ar putea fi posibilă creșterea terapeutică a duratei de viață, încetinirea îmbătrânirii sau scăderea bolilor legate de îmbătrânire la om. Cu toate acestea, în prezent suntem doar la începutul acelei călătorii. Cunoașterea ulterioară a efectelor reale de creștere a duratei de viață a inhibiției mTOR ar putea genera modalități mai precise de a promova longevitatea. De exemplu, există izoforme diferențiale și variante de îmbinare pentru membrii individuali ai căii mTOR; rolul lor în funcțiile celulare normale și pentru îmbătrânire este în prezent slab definit. Deoarece splicarea ARN este necesară pentru longevitate în C. elegans în aval de calea TOR, acest decalaj de cunoștințe ar trebui să fie închis [65]. Mai mult, complexe mTORC1 și mTORC2 distincte pot exista în interiorul celulei în locații diferite care îndeplinesc funcții diferite care pot afecta diferențial longevitatea [66].

În concluzie, definirea mecanismelor și țesuturilor exacte în care inhibarea mTOR promovează longevitatea și reduce bolile legate de vârstă este de importanță științifică și generală, dar și socioeconomică.