Rudolf Uher, Ole Mors, Joanna Hauser, Marcella Rietschel, Wolfgang Maier, Dejan Kozel, Neven Henigsberg, Daniel Souery, Anna Placentino, Robert Keers, Joanna M. Gray, Mojca Zvezdana Dernovsek, Jana Strohmaier, Erik Roj Larsen, Astrid Zobel, Aleksandra Szczepankiewicz, Petra Kalember, Julien Mendlewicz, Katherine J. Aitchison, Peter McGuffin, Anne Farmer, Modificări ale greutății corporale în timpul tratamentului farmacologic al depresiei, Jurnalul Internațional de Neuropsihofarmacologie, Volumul 14, Numărul 3, aprilie 2011, paginile 367-375, https: //doi.org/10.1017/S1461145710000933

modificări

Abstract

Introducere

Există o relație complexă între depresie, antidepresive și greutatea corporală. Deși episoadele depresive sunt de obicei asociate cu pierderea în greutate, există o asociere pozitivă între depresie și obezitate în populație (Luppino și colab. 2010). Se poate aștepta ca o medicație antidepresivă eficientă să inverseze pierderea în greutate cauzată de depresie, dar creșterea în greutate este frecvent raportată ca un efect nedorit al medicamentelor antidepresive și un motiv pentru întreruperea farmacoterapiei (Berken și colab. 1984; Cassano și Fava, 2004; Fava, 2000; Goethe și colab. 2007; Uher și colab. 2009a). Legăturile dintre depresie, antidepresive și creșterea în greutate ridică mai multe întrebări relevante pentru tratamentul clinic al depresiei.

O a doua întrebare se referă la momentul și persistența modificărilor de greutate în timpul tratamentului antidepresiv. Deși s-a raportat că reducerea precoce a greutății în primele săptămâni de tratament cu fluoxetină poate fi compensată de creșterea ulterioară în greutate (Michelson și colab. 1999), evoluția în timp a modificărilor în greutate pentru alte antidepresive nu este clară. Mai exact, rămâne să se stabilească dacă creșterea în greutate este limitată la săptămânile inițiale de tratament cu antidepresive triciclice sau dacă continuă cu un tratament pe termen lung. Un răspuns la această întrebare poate ajuta la informarea deciziei unui pacient de a continua sau întrerupe un antidepresiv după creșterea în greutate în săptămânile inițiale de tratament (Goethe și colab. 2007).

Metodă

Design de studiu

GENDEP este un studiu multi-centru randomizat, parțial randomizat, de 12 săptămâni, cu două brațe de tratament farmacologic activ (Uher și colab., 2009b). A fost conceput pentru a stabili determinanți clinici și genetici ai răspunsului terapeutic și reacțiilor adverse la două antidepresive cu moduri de acțiune contrastante: nortriptilina (un antidepresiv triciclic cu o afinitate puternică pentru transportorul de noradrenalină) și escitalopram (un ISRS). Un total de 811 adulți diagnosticați cu depresie majoră unipolară ICD-10/DSM-IV de severitate cel puțin moderată stabilită în interviul SCAN (Wing și colab. 1998) au fost recrutați în opt țări europene: Belgia, Croația, Danemarca, Germania, Italia, Polonia, Slovenia și Marea Britanie, între iulie 2004 și decembrie 2007. Recrutarea a fost limitată la persoanele cu filiație albă europeană. Criteriile de excludere au fost antecedentele personale sau familiale de tulburare bipolară sau schizofrenie și dependența actuală de substanțe. Studiul a fost aprobat de consiliile de etică din toate centrele participante. Toți participanții au acordat consimțământul scris după explicarea procedurilor. GENDEP este înregistrat la EudraCT (nr. 2004-001723-38, http://eudract.emea.europa.eu) și ISRCTN (nr. 03693000, http://www.controlled-trials.com). O descriere detaliată a eșantionului și designului GENDEP este disponibilă în altă parte (Uher și colab. 2009b).

Intervenții

Măsuri

Greutatea și înălțimea corpului au fost măsurate prin scale medicale calibrate și măsuri la evaluarea inițială înainte de inițierea medicației de studiu și după 6, 8, 12 și 26 săptămâni de tratament. Indicele de masă corporală (IMC), o măsură continuă a greutății corporale în raport cu înălțimea, a fost calculat ca greutate corporală în kilograme împărțit la înălțimea pătrată în metri (kg m -2). Definițiile categorice ale subponderalei (IMC 25-30) și ale obezității (IMC> 30) urmează recomandările Organizației Mondiale a Sănătății (OMS, 1998) și ale Institutului Național al Sănătății, îndrumări clinice privind identificarea, evaluarea și tratamentul supraponderalității și obezității. la adulți (NIH, 1998) și sunt în concordanță cu rapoartele anterioare (Khan și colab. 2007; Kloiber și colab. 2007; Papakostas și colab. 2005; Uher și colab. 2009c).

Severitatea depresiei a fost măsurată săptămânal utilizând mai multe scale de evaluare, incluzând Montgomery - Asberg Depression Rating Scale (MADRS; Montgomery & Asberg, 1979) cu 10 articole, evaluat de clinician (MADRS; Montgomery & Asberg, 1979), cu o fiabilitate ridicată între evaluatori (Uher et al. 2008). Pentru a explora relația dintre modificările greutății corporale și modificările severității depresiei, am considerat suprapunerea conținutului dintre schimbarea greutății și MADRS, datorită includerii „apetitului” în scara MADRS (item 5). Pentru a evita confuzia din cauza suprapunerii conținutului, am folosit dimensiunea „starea de spirit observată” descrisă anterior, care conține simptome de bază ale depresiei, dar exclude apetitul și alte simptome neurovegetative, ca indice de severitate a depresiei (Uher și colab. 2008).

Efectele adverse ale antidepresivelor, inclusiv creșterea în greutate și pierderea în greutate, au fost măsurate utilizând scala de evaluare a efectului secundar UKU (Lingjaerde și colab. 1987) și lista de verificare a efectelor secundare antidepresive (ASEC; Uher și colab.). 2009a). Ambele scale înregistrează dacă este prezentă orice experiență adversă și dacă se consideră că este probabil să fie legată de medicamentul în cauză. A existat un acord excelent între cele două scale (Uher și colab. 2009a). În scopul prezentei investigații, efectul advers al creșterii/pierderii în greutate a fost înregistrat ca fiind pozitiv dacă a fost raportat fie la UKU, fie la ASEC și considerat ca fiind legat de antidepresiv. Situația de fumat a fost evaluată prin două întrebări în interviul de diagnostic inițial: „Fumați țigări sau alte produse din tutun?” (Da/nu) și „Câte țigări pe zi fumați în medie?”

analize statistice

Rezultate

Caracteristicile eșantionului

Dintre cei 811 participanți la GENDEP, 630 (78%) au avut IMC măsurat atât la momentul inițial, cât și cel puțin o vizită de urmărire și au fost incluși în analize. Măsurarea IMC a fost disponibilă în 2-5 ocazii per individ (medie 3,6, mediană 4 ocazii; Tabelul 1). Subiecții incluși nu au diferit de restul de 181 de participanți la sex, vârstă, severitatea depresiei sau IMC la momentul inițial (toți p> 0,05). Eșantionul a inclus 235 bărbați și 395 femei cu o vârstă medie de 42,8 (s.d. = 11,6, interval 19-72) an și un scor mediu MADRS de 28,4 (s.d. = 6,6, interval 14-47). Un total de 384 de participanți au fost tratați cu escitalopram [192 (50%) dintre ei alocați aleatoriu] și 246 cu nortriptilină [157 (64%) dintre ei alocați aleatoriu].

Indicele de masă corporală (IMC) la momentul inițial și la vizitele de urmărire după săptămâna de studiu și brațul de tratament în cazurile observate. Tabelul indică IMC mediu (medie), deviația standard (s.d.) și numărul de cazuri cu date IMC disponibile la fiecare moment

Indicele de masă corporală (IMC) la momentul inițial și la vizitele de urmărire după săptămâna de studiu și brațul de tratament în cazurile observate. Tabelul indică IMC mediu (medie), deviația standard (s.d.) și numărul de cazuri cu date IMC disponibile la fiecare moment

Modificări ale greutății corporale în timpul tratamentului

Tabelul 1 prezintă valorile observate ale IMC la fiecare moment. Cu toate acestea, deoarece există un număr de valori lipsă la fiecare moment, numerele nu reprezintă aceleași grupuri de indivizi. Pentru a permite compararea între puncte de timp, Fig. 1 arată cursul de timp pe parcursul celor 26 săptămâni, cu valori lipsă înlocuite de cea mai bună estimare liniară imparțială din modelele de regresie mixtă specifice medicamentului, care au inclus atât efecte liniare cât și pătratice ale timpului.

Evoluția în timp a indicelui de masă corporală (IMC) se modifică în tratamentul de 26 de săptămâni cu antidepresiv. Axa y reprezintă modificarea medie a IMC cu valori lipsă la fiecare punct de timp substituite cu cea mai bună estimare liniară imparțială ajustată pentru diferențele de bază în IMC. Barele de eroare reprezintă o eroare standard.

Evoluția în timp a indicelui de masă corporală (IMC) se modifică în tratamentul de 26 de săptămâni cu antidepresiv. Axa y reprezintă modificarea medie a IMC cu valori lipsă la fiecare punct de timp substituite cu cea mai bună estimare liniară imparțială ajustată pentru diferențele de bază în IMC. Barele de eroare reprezintă o eroare standard.

În timpul primului tratament de 12 săptămâni, participanții tratați cu nortriptilină au crescut în medie 1,22 kg, crescându-și scorul IMC cu 0,44 [IC 95% 0,37-0,51, p Fig. 1] și au fost întăriți în continuare într-o analiză de sensibilitate limitată la participanții alocați aleatoriu [ creșterea greutății diferențiale ajustate la valoarea inițială de 1,48 kg sau variația IMC 0,51 (IÎ 95% 0,33-0,69, p 0,05).

Relația dintre modificările severității depresiei și modificările IMC a diferit în funcție de medicament, reflectată de o interacțiune semnificativă între medicament și IMC în efectele lor asupra dispoziției observate (p Fig. 2a). Dintre participanții tratați cu nortriptilină, cei care erau subponderali au câștigat cea mai mare greutate, urmată de greutatea normală și persoanele supraponderale. Cei care erau obezi la momentul inițial au avut tendința de a pierde în greutate cu ambele antidepresive (Fig. 2a).

Indicele de masă corporală (IMC) se modifică pe 12 săptămâni de tratament cu escitalopram sau nortriptilină în funcție de: (a) categoria de greutate inițială (axa x: Sub, subponderal; Normă, greutate în intervalul normal; Supraponderal, supraponderal). (b) Simptomele depresiei de scădere/creștere în greutate raportate la momentul inițial (axa x: Pierderea, pierderea în greutate raportate ca simptom al depresiei la momentul inițial; Nici unul, nici pierderea în greutate, nici creșterea în greutate raportate ca simptom al depresiei la momentul inițial; creșterea în greutate raportată ca simptom al depresiei la momentul inițial). (c) Rapoarte privind creșterea în greutate sau pierderea în greutate ca efecte adverse legate de antidepresive (axa x: Pierderea, pierderea în greutate raportată ca efect advers legat de antidepresiv; Niciuna, nici pierderea în greutate și nici creșterea în greutate nu au fost raportate ca efecte adverse legate de antidepresiv; Câștig, un efect advers legat de antidepresiv). Axele y reprezintă cea mai bună estimare liniară imparțială a modificării IMC peste 12 săptămâni, ajustată pentru diferențele de bază în IMC. Barele de eroare reprezintă o eroare standard.

Indicele de masă corporală (IMC) se modifică pe 12 săptămâni de tratament cu escitalopram sau nortriptilină în funcție de: (a) categoria de greutate inițială (axa x: Sub, subponderal; Normă, greutate în intervalul normal; Supraponderal, supraponderal). (b) Simptomele depresiei de scădere/creștere în greutate raportate la momentul inițial (axa x: Pierderea, pierderea în greutate raportate ca simptom al depresiei la momentul inițial; Nici unul, nici pierderea în greutate, nici creșterea în greutate raportate ca simptom al depresiei la momentul inițial; creșterea în greutate raportată ca simptom al depresiei la momentul inițial). (c) Rapoarte privind creșterea în greutate sau pierderea în greutate ca efecte adverse legate de antidepresive (axa x: Pierderea, pierderea în greutate raportată ca efect advers legat de antidepresiv; Niciuna, nici pierderea în greutate și nici creșterea în greutate nu au fost raportate ca efecte adverse legate de antidepresiv; Câștig, un efect advers legat de antidepresiv). Axele y reprezintă cea mai bună estimare liniară imparțială a modificării IMC peste 12 săptămâni, ajustată pentru diferențele de bază în IMC. Barele de eroare reprezintă o eroare standard.

Schimbarea în greutate ca simptom al depresiei

Pentru a face diferența între rezolvarea simptomelor depresive și efectele neintenționate ale antidepresivelor, am explorat modificările în greutate în timpul tratamentului în raport cu simptomele de scădere în greutate și creșterea în greutate raportate la momentul inițial. În total, 290 (46,0%) participanți au raportat pierderea în greutate și 80 (12,7%) au raportat creșterea în greutate ca simptom al depresiei la evaluarea inițială. Schimbarea greutății în timpul tratamentului fie cu escitalopram, fie cu nortriptilină nu a fost legată de aceste simptome inițiale și nu a existat nicio interacțiune semnificativă medicament x simptom (toate p> 0,1; Fig. 2b).

Schimbări de greutate ca efecte adverse ale antidepresivelor

Figura 2c arată că rapoartele subiective despre creșterea în greutate și pierderea în greutate ca efecte adverse ale antidepresivelor au reflectat cu exactitate modificările reale de greutate măsurate. Dintre participanții tratați cu nortriptilină, 127 (51,6%) au raportat o creștere în greutate nedorită legată de utilizarea nortriptilinei, iar acești indivizi au câștigat în medie 1,78 kg (creștere medie a IMC de 0,62 puncte, IC 95% 0,51-0,72, p 2 (1) = 16,91, p 2 (1) = 0,57, p = 0,488].

Discuţie

În GENDEP, nortriptilina a fost asociată cu o creștere semnificativă a greutății la o proporție mare de bărbați și femei tratați cu acest antidepresiv. Creșterea în greutate a continuat pe parcursul perioadei de observare de 6 luni. Creșterea în greutate legată de Nortriptilină a fost disproporționat de mare la persoanele cu greutate corporală inițială redusă, dar nu a putut fi explicată ca o restabilire a greutății corporale premorbide, deoarece s-a produs indiferent dacă pierderea în greutate a fost o caracteristică a episodului depresiv actual. La persoanele tratate cu escitalopram s-a produs o schimbare mai mică a greutății, dar a existat o tendință spre o ușoară creștere a greutății. Majoritatea persoanelor care au suferit modificări semnificative ale greutății în timpul tratamentului antidepresiv au identificat-o ca un efect nedorit al antidepresivului.

Creșterea în greutate indusă de medicamente face ca tratamentul cu nortriptilină și alte antidepresive triciclice să fie mai puțin acceptabil pentru pacienți și medici, în special pentru utilizarea pe termen lung. Cu toate acestea, deoarece este mai eficient împotriva simptomelor neurovegetative ale depresiei (Uher și colab. 2009b) și eficacitatea acestuia este mai puțin afectată de faptul că este subponderal (Uher și colab. 2009c), nortriptilina poate fi o opțiune bună la persoanele deprimate care suferă de insomnie severă, pierderea poftei de mâncare și pierderea în greutate și la cei care sunt subponderali. La persoanele care necesită nortriptilină pentru depresie rezistentă la tratament (Nierenberg și colab. 2003), creșterea în greutate trebuie prevenită sau gestionată utilizând intervenții farmacologice sau non-farmacologice adjuvante, așa cum se recomandă în timpul tratamentului cu antipsihotice (Baptista și colab. 2008; Álvarez-Jiménez și colab. al. 2008). Prin stabilirea unor predictori ai diferențelor individuale în creșterea în greutate legată de antidepresive, studiile farmacogenetice pot ajuta la evitarea prescrierii nortriptilinei și a altor antidepresive care induc greutatea la persoanele cu cel mai mare risc (Keers și colab. În presă; Secher și colab. 2009).

Fiind cea mai mare comparație a unui antidepresiv triciclic și a unui ISRS până în prezent și greutatea și înălțimea măsurate disponibile pentru majoritatea participanților, GENDEP oferă o oportunitate unică pentru explorarea modificărilor de greutate induse de antidepresive. Alocarea aleatorie a majorității participanților la escitalopram sau nortriptilină a permis o comparație a medicamentelor care este lipsită de prejudecăți de selecție și depășește neajunsurile studiilor naturaliste. Deși o proporție de subiecți au fost alocați non-aleatoriu la tratament, comparațiile medicamentoase au fost efectuate în analize de sensibilitate robuste, limitate la subiecții alocați aleatoriu. Interpretarea constatărilor prezente este limitată de absența unui grup placebo. Din acest motiv, este imposibil să se stabilească dacă creșterea mică în greutate în timpul tratamentului cu escitalopram reflectă cursul natural de recuperare după depresie sau este un efect farmacologic al medicamentului.

Împreună cu rapoartele potrivit cărora greutatea corporală a moderat semnificativ efectul terapeutic al antidepresivelor (Khan și colab. 2007; Oskooilar și colab. 2009; Papakostas și colab. 2005; Uher și colab. 2009c), rezultatele actuale arată că greutatea corporală și modificările sale nu poate fi ignorat atunci când se iau decizii clinice cu privire la tratamentul depresiei. Prin cuantificarea riscului de creștere în greutate legat de utilizarea nortriptilinei și escitalopramului, prezentul studiu poate informa deciziile cu privire la inițierea și continuarea acestor antidepresive. Sunt necesare studii viitoare pentru a stabili dacă aceste descoperiri se generalizează la alte antidepresive și populații.

Mulțumiri

Proiectul GENDEP a fost finanțat din grantul Cadru 6 al Comisiei Europene, Ref. Contract CE: LSHB-CT-2003-503428. Lundbeck a furnizat nortriptilină și escitalopram pentru studiul GENDEP. GlaxoSmithKline și Institutul Național pentru Cercetări în Sănătate din Regatul Unit al Sănătății au contribuit la finanțarea colectării probelor de la Institutul de Psihiatrie din Londra. Sponsorii nu au avut nici un rol în proiectarea și desfășurarea studiului sau în colectarea, analiza, interpretarea sau redactarea datelor.

Recunoaștem în mod special contribuția lui Andrej Marusic și Jorge Perez, care au fost anchetatorii principali la Ljubljana, Slovenia și la Brescia, Italia și care au murit în timpul desfășurării studiului. De asemenea, recunoaștem contribuția următorilor colaboratori: Amanda Elkin, Bhanu Gupta, Cerisse Gunasinghe, Desmond Campbell, Richard J Williamson, Helen Dean, Maja Bajs, Mara Barreto, Thomas Schulze, Christine Schmäl, Susanne Höfels, Anna Schuhmacher, Ute Pfeiffer, Sandra Weber, Anne Schinkel Stamp, Alenka Tancic, Jerneja Sveticic, Zrnka Kovacic, Paweł Kapelski, Maria Skibięska, Aleksandra Rajewska, Anna Leszczynska-Rodziewicz, Elzbieta Cegielska, Caterina Giovannini, Cristian Bonvicini și Luciana Rillo.

Declarație de interes

Henigsberg și Kalember au participat la studii clinice sponsorizate de companii farmaceutice, inclusiv GlaxoSmithKline și Lundbeck. Henigsberg a primit o taxă pentru participarea la panouri de experți de la companii farmaceutice, inclusiv Lundbeck. Souery este membru al unui consiliu consultativ național pentru AstraZeneca, Bristol - Myers Squibb, Eli Lilly și Lundbeck. Aitchison, Farmer și McGuffin și au primit taxe de consultanță și taxe pentru participarea la panouri de experți de la companii farmaceutice, inclusiv Lundbeck și GlaxoSmithKline.