Abstract

Principalele constatări clinice ale slăbiciunii dobândite în UCI sunt slăbiciunea musculară a membrelor și slăbiciunea musculară respiratorie. Consecințele pe termen lung ale slăbiciunii musculaturii periferice includ afectarea funcțională, limitarea exercițiilor fizice și o calitate a vieții mai mică decât normală, uneori persistând ani de zile după externarea din UTI (8-10). Foarte important, prezența slăbiciunii musculare respiratorii are ca rezultat o durată prelungită a ventilației mecanice, dificultăți la înțărcarea pacienților din ventilator și reapariția insuficienței respiratorii după extubare (11, 12). Deși înțărcarea cu succes depinde de o serie de factori, acesta este în cele din urmă echilibrul dintre sarcina impusă asupra mușchilor respiratori cauzată de modificări ale mecanicii peretelui pulmonar și toracic (de exemplu, rezistență crescută a căilor respiratorii, scăderea conformității) și capacitatea pompei ventilatorii de a susțineți această sarcină care permite reluarea ventilației spontane (13, 14). Prin urmare, înțărcarea cu succes depinde în mod critic de forța și rezistența mușchilor respiratori. Studiile sugerează că oboseala diafragmei nu contribuie la eșecul înțărcării (15). Cu toate acestea, atunci când mușchii respiratori sunt slabi, așa cum se întâmplă frecvent, înțărcarea cu succes poate avea loc numai atunci când forța și rezistența mușchilor respiratori se îmbunătățesc.

Evaluarea clinică a forței musculare scheletice la pacienții cu boli critice

Detectarea clinică precoce a slăbiciunii musculare periferice și/sau respiratorii este dificilă. Complexitatea în efectuarea testelor electrofiziologice include cerința specialiștilor neuromusculari cu experiență în tehnică, variabilități în interpretarea rezultatelor și limitări tehnice datorate modalităților de tratament care pot interfera cu plasarea precisă a electrozilor, cum ar fi pansamentele, cateterele arteriale sau periferice. edem (4). În plus, pentru o fiabilitate maximă, testarea necesită cooperarea pacientului. Acești factori contribuie la lipsa utilizării de rutină a acestor tehnici, în special deoarece disponibilitatea neurologilor cu această expertiză este limitată. Ca urmare, testarea electrodiagnostică este de obicei solicitată după recunoașterea clinică a slăbiciunii, care apare de obicei târziu în evoluția bolii.

generarea forței

Relații diafragmă forță-frecvență la animalele tratate cu endotoxină. Curbele diafragmei forță-frecvență pentru grupuri de endotoxină cu doză de control (◯) și mică (●), medie (▴) și mare (┎). După cum se arată, endotoxina a determinat o reducere dependentă de doză a generației de forță specifică mușchilor respiratori. * Grupul de control diferă semnificativ de cele trei grupuri de endotoxine. Modificat și reprodus cu permisiunea lui Supinski și colab. (55).

Date similare indică faptul că sepsisul modifică, de asemenea, generarea forței specifice mușchilor periferici. Supinski și colab. Au examinat efectele diferitelor doze de endotoxină și au observat reduceri de> 50% a capacităților de generare a forței atât ale diafragmei, cât și ale mușchilor membrelor (55) (Fig. 2). Recent, Eikermann și colab. Au examinat generarea forței și oboseala în mușchiul adductor pollicus al pacienților septici cu boală critică, comparând acești parametri funcționali la pacienții cu indivizi normali înainte și după imobilizarea turnată (56). Foarte important, 2 săptămâni de imobilizare a brațului inferior nu au avut efecte asupra generării forței la controale, dar generarea forței a fost sever redusă la pacienții septici (Fig. 3).

Relațiile forței-frecvență ale mușchilor membrelor la animalele tratate cu endotoxină. Relația forță-frecvență a mușchiului membrului (flexor hallucis longus) pentru grupuri de endotoxină cu doză mică (●), medie ()) și mare (■). Endotoxina a redus generarea forței specifice mușchilor membrelor într-un mod dependent de doză. * Grup de control semnificativ diferit de cele trei grupuri de endotoxine; # grupul de control diferă semnificativ de grupurile cu doze mici și mari de endotoxină; ** grupul de control diferă semnificativ de grupul cu doză mică de endotoxină. Modificat și reprodus cu permisiunea lui Supinski și colab. (55).

Sepsisul induce leziuni sarcolemale ale mușchilor scheletici. Micrografii reprezentative care ilustrează efectele sepsisului asupra integrității sarcolemale în diafragmă. a, Grup de control. S-a găsit o absorbție foarte mică a coloranților de urmărire în miofibrele individuale, deși colorarea intensă a țesutului conjunctiv extracelular indică o bună difuzie a colorantului în țesut. b, grupul lipopolizaharidic. Rețineți prezența a numeroase miofibre cu leziuni sarcolemale, după cum se indică prin incapacitatea lor de a preveni intrarea colorantului trasor cu greutate moleculară mică. c, grup de perforație a ligaturii cecale. Miofibrele cu afectare sarcolemică sunt caracterizate prin grade variabile de colorare fluorescentă intracelulară, similar cu constatările din grupul lipopolizaharidelor. Reprodus cu permisiunea Lin și colab. (83).

Deși nu se știe dacă la pacienți apare o leziune sarcolemică indusă de sepsis, aceasta este totuși o problemă importantă de luat în considerare. De exemplu, efectul benefic al exercițiului asupra mușchiului scheletic este bine descris; cu toate acestea, exercițiul crește citokinele și generarea de radicali liberi în mușchi (86). În plus, Dumont și colab. Au arătat recent că reîncărcarea mușchilor induce infiltrarea celulelor inflamatorii și agravează leziunile sarcolemale (87). Ca rezultat, este de conceput că exercitarea pacienților cu mușchi deteriorați ar putea propaga inflamația și leziunile musculare sau ar putea întârzia recuperarea. Astfel de probleme ar trebui examinate cu atenție în contextul mobilizării timpurii și al intervențiilor de exerciții fizice, în special la pacienții cu slăbiciune dobândită indusă de sepsis.

Reticulul sarcoplasmic

Endotoxina modifică generarea forței de proteine ​​contractile în diafragmă. Fibrele cu diafragmă unică au fost izolate de animale controlate și tratate cu endotoxină, urmate de permeabilizare cu Triton × 100 pentru a elimina sarcolema, reticulul sarcoplasmic și mitocondriile. Fibrele au fost montate pe un traductor de forță și expuse la o serie de soluții care conțin concentrații crescute de calciu. Forța pe suprafața secțiunii transversale a fost determinată și exprimată în kPa. PCa este un log negativ al concentrației de calciu (adică, pe măsură ce pCa scade, concentrațiile de Ca2 + cresc). Datele medii care prezintă forța absolută medie (Abs) vs. Relația pCa pentru fibrele diafragmatice de la animalele martor (◯) și endotoxemice (●). Barele de erori reprezintă o eroare standard a mediei. După cum se arată, endotoxina a scăzut semnificativ generarea forței contractile în fibrele cu diafragmă unică. Reprodus cu permisiunea lui Supinski și colab. (93).

Endotoxina modifică generarea forței de proteine ​​contractile în mușchiul membrelor. Fibrele unice din soleus și extensor digitorum longus au fost izolate de la animale tratate cu endotoxină, permeabilizate și forță vs. Relațiile pCa determinate. A) Datele medii care prezintă forța absolută medie vs. Relația pCa pentru fibrele de sole de la animalele tratate cu control (◻) și endotoxină (■). B) Datele medii care prezintă forța absolută medie vs. Relația pCa pentru fibrele extensor digitorum longus de la animalele tratate cu control (Δ) și endotoxină (▴). Endotoxina modifică funcția miofilamentului la nivelul mușchilor scheletici ai membrelor. Reprodus cu permisiunea lui Supinski și colab. (93).

Luate împreună, aceste observații oferă dovezi substanțiale că sepsisul induce disfuncții contractile la nivelul miofilamentelor și că radicalii liberi modulează aceste alterări. Este important de menționat că aceste reduceri ale generării forței cu o singură fibră se corelează strâns cu reducerile observate în generarea forței musculare specifice la mușchii intacti (de exemplu, generarea forței cu o singură fibră și generarea forței musculare intacte sunt reduse la același grad) și, prin urmare, pot explica o disfuncția contractilă în sepsis. Prin urmare, modificările funcției miofilamentului reprezintă un loc major de implicare în miopatia septică.

Mitocondriile

Endotoxina reglează în sus nivelurile de proteine ​​citokine și chemokine în mușchiul scheletic. Cuantificarea nivelurilor de proteine ​​citokine/chemokine în diafragmă și mușchiul membrelor după administrarea in vivo a lipopolizaharidelor. Nivelurile de proteine ​​ale mediatorilor proinflamatori selectați (factor de necroză tumorală [TNF] -α, interleukină [IL] -6 și presiune inspiratorie maximă [MIP] -2) au fost măsurate în diafragmă (bare umplute) și tibial anterior (bare deschise) la 6 ore după tratament fals (S) sau lipopolizaharid (L). Toate datele sunt medii de grup ± eroare standard a mediei (n = 6 șoareci/grup). * p † p Fig. 10). În plus, generarea forței specifice diafragmei a scăzut progresiv în timp, ca răspuns la endotoxină, cu reduceri de 50% în vigoare după 24 de ore. Administrarea unui inhibitor de caspază cu spectru larg, Z-Val-Ala-Asp (OCH3) -fluorometilcetonă (zVAD-fmk) sau a unui inhibitor selectiv de caspază 3, N-acetil-Asp-Glu-Val-Asp-al (DEVD- CHO), a ameliorat efectele slăbiciunii diafragmei induse de endotoxină (Fig. 11). Important, activarea caspasei 3 a precedat scăderea generării forței specifice diafragmei și reducerile generării forței diafragmei au avut loc fără scăderea masei diafragmei sau a conținutului de proteine, indicând faptul că disfuncția contractilă precede risipa musculară în sepsis. În studiile de urmărire, am constatat că activarea căii extrinseci prin caspaza 8 este principala cale amonte responsabilă de scăderea disfuncției contractile induse de sepsis în diafragmă (152). Aceste date arată că activarea caspazei 3 prin calea extrinsecă contribuie semnificativ la disfuncția timpurie a proteinelor contractile în sepsis (54, 152).

Inhibarea Calpain îmbunătățește generarea forței specifice diafragmei în sepsisul indus de endotoxină. Curbele diafragmei forță-frecvență medie comparând animalele martor, animalele tratate cu endotoxină (24 de ore), animalele cărora li s-a administrat atât endotoxină, cât și inhibitorul calpain III și animalele cărora li s-a administrat singur inhibitorul calpain III. Generarea forței a fost semnificativ mai mică la frecvențele de stimulare de la 10 la 150 Hz pentru diafragme de la animale tratate cu lipopolizaharidă (LPS) (cercuri umplute) decât pentru animale de control (pătrate deschise). Diafragmele de la animale cărora li s-a administrat atât inhibitorul calpainei III, cât și lipopolizaharidele au generat forțe semnificativ mai mari decât diafragmele de la animalele cărora li s-a administrat endotoxină singură pentru frecvențe de la 50 la 150 Hz. Generarea forței pentru mușchii preluați de la animale cărora li s-a administrat numai inhibitorul calpain III a fost similară cu nivelurile pentru animalele de control. * Diferență statistică semnificativă între martor și endotoxină; # semnificație statistică între grupurile de endotoxină și endotoxină plus inhibitorul calpain III. Reprodus cu permisiunea lui Supinski și Callahan (135).

Sepsisul scade sinteza proteinelor musculare scheletice

Implicații și direcții viitoare

Sepsisul (inclusiv șocul septic, sindromul de răspuns inflamator sistemic al etiologiilor infecțioase și neinfecțioase, insuficiența multiplă a organelor) este o cauză majoră de mortalitate și morbiditate pe termen lung la pacienții cu terapie intensivă. Sepsisul induce o miopatie care implică atât mușchii respiratori, cât și mușchii membrelor. Persistența acestor modificări miopatice induse de sepsis contribuie probabil în mod semnificativ la slăbiciunea dobândită de UCI. În trecut, abordarea noastră clinică a slăbiciunii și irosirii a fost de a sprijini acești pacienți cu nutriție adecvată și terapie fizică, sperând că acest lucru va duce la recuperare funcțională, dar este clar că această abordare nu a afectat prevalența sau rezultatul pacienților care dezvolta slăbiciune dobândită de UCI. Poate că acest lucru se datorează faptului că nu am abordat rolul multor alți factori importanți.

Sunt necesare cercetări științifice de bază suplimentare pentru a elucida secvențele patologice implicate la nivel celular, precum și interacțiunile și importanța acestora în diferite stadii ale evoluției disfuncției contractile induse de sepsis, a irosirii musculare și a insuficienței bioenergetice. Sunt necesare, de asemenea, investigații cu privire la mecanismele implicate în recuperarea funcției musculare după vătămare. Aceasta ar trebui să furnizeze informații cheie pentru dezvoltarea unor terapii farmacologice specifice orientate către mușchi și/sau organite, pentru a preveni disfuncția musculară dobândită de ICU și pentru a accelera recuperarea. În plus, studiile clinice ar trebui să includă în mod sistematic cele mai bune dovezi științifice și să utilizeze cele mai bune instrumente de diagnostic pentru a aborda în mod critic aceste probleme la pacienții noștri. În cele din urmă, calendarul intervențiilor terapeutice va fi crucial. Folosind astfel de abordări, vom fi pregătiți să dezvoltăm terapii raționale pentru prevenirea și tratamentul miopatiilor dobândite în UCI.

Mulțumiri

Autorii au primit finanțare de la Institutele Naționale de Sănătate (HL 080609 și HL 069821 către LAC; HL 080429, HL 081525 și HL 063698 către GSS).