August 2014, volumul 10, numărul 8

microbiomul

Bernd Schnabl, MD

Profesor asociat, Departamentul de Medicină, Universitatea din California, San Diego, La Jolla, California

G&H Ce se înțelege prin translocație bacteriană și ce o instigă?

BS Translocarea bacteriană este definită ca tranziția bacteriilor vii sau a produselor lor microbiene de la lumenul intestinal la exteriorul intestinului: organe extraintestinale, sânge portovenos sau circulație sistemică. Acest lucru este facilitat de o barieră intestinală cu scurgeri în care enterocitele sunt disfuncționale.

Diversi factori, în special componentele dietetice, cum ar fi alcoolul sau o dietă bogată în grăsimi, contribuie la un sindrom intestinal cu scurgeri. Nu cu mult timp în urmă, am crezut că translocația bacteriană a fost întotdeauna patologică, dar acum înțelegem că se întâmplă de fapt în corpul normal și sănătos. Sistemul nostru imunitar este foarte puternic și elimină bacteriile translocate și produsele bacteriene. Translocarea este considerată patologică în cadrul bolilor hepatice cronice. În această stare, organismul nu mai este capabil să îndepărteze bacteriile și produsele bacteriene, ducând la o acumulare a așa-numitelor modele moleculare asociate cu agenții patogeni (PAMP) în ficat și în circulația sistemică.

PAMP-urile sunt recunoscute de către receptorii de recunoaștere a tiparelor și alți factori. Odată ce produsul microbian se leagă de receptor, se inițiază semnalizarea sistemului imunitar înnăscut. Deși aceasta este menită să fie apărarea imună a gazdei, aceasta poate declanșa și un proces inflamator la nivelul ficatului, rezultând leziuni hepatice cronice și fibroză.

Translocarea patologică nu duce doar la progresia bolilor hepatice, ci și la infecții la pacienții cu ciroză. În aceste cazuri, bacteriile vii translocate provoacă infecții în diferite organe (de exemplu, peritonită bacteriană spontană).

G&H Care este relația dintre disbioza intestinală și afecțiunile hepatice?

BS Știm de foarte mult timp că pacienții cu afecțiuni hepatice datorate diverselor etiologii au o creștere excesivă a bacteriilor intestinale subțiri (SIBO). Adică au o încărcătură bacteriană mai mare în intestinul subțire. În plus, boala hepatică cronică este asociată cu modificări calitative ale microbiomului. Aflăm mai multe despre acest proces grație noilor tehnici de secvențiere. Aceste tehnici de secvențiere profundă ne permit să identificăm o cantitate mare de bacterii, care altfel nu ar putea fi identificate. Doar 15% până la 20% din toate bacteriile intestinale pot fi cultivate folosind tehnici de cultură convenționale. Atât modificările cantitative cât și calitative ale microflorei intestinale sunt definite ca disbioză. Disbioza înseamnă pur și simplu că există o întrerupere a unei relații simbiotice între gazdă și bacteriile intestinale.

Există mai mulți factori care contribuie la disbioză, inclusiv originea genetică a gazdei, mediul și dieta. În ceea ce privește componenta dietetică, o dietă occidentală care este bogată în grăsimi este un factor major care determină schimbarea microbiomului intestinal și este asociată cu obezitatea, boala hepatică grasă nealcoolică (NAFLD) și steatohepatita. În plus, ficatul în sine poate avea un impact profund asupra compoziției microbiomului intestinal. De exemplu, fluxul biliar de la ficat la intestin este redus semnificativ în situația cirozei și a bolii hepatice în stadiu final. Acest flux de bilă compromis contribuie la SIBO și la disbioză.

G&H Ce am învățat despre disbioză și boli hepatice din studii efectuate pe modele animale?

BS Laboratorul meu a examinat disbioza în modele animale de diferite boli hepatice, cum ar fi leziuni hepatice toxice și fibroză, boli hepatice colestatice, boli hepatice induse de alcool și NAFLD. Rezultatele noastre sugerează că modificările dietetice, inclusiv o dietă bogată în grăsimi și consumul de alcool, afectează puternic compoziția microflorei intestinale, în timp ce absența acizilor biliari induce rapid SIBO. De asemenea, am arătat că disbioza asociată cu alcoolul se caracterizează printr-o reducere semnificativă a proporției de bacterii probiotice, cum ar fi Lactococcus, Pediococcus, Lactobacillus, și Leuconostoc, și o creștere a filului Bacteroidetes. În plus față de aceste modificări calitative, supraaglomerarea bacteriană a fost prezentă în tot tractul gastro-intestinal după hrănirea cronică cu alcool.

Disbioza poate declanșa inflamație intestinală subclinică în lamina propria. Secundar inflamației intestinale, bariera intestinală devine disfuncțională, iar produsele bacteriene translocate induc un răspuns inflamator cronic în ficat. Nu se cunoaște modul în care un microbiom disbiotic declanșează inflamația intestinală și necesită investigații suplimentare.

NAFLD experimental a fost asociat cu modificări ale metaboliților bacterieni. De exemplu, un microbiom disbiotic induce un deficit de colină la șoarecii hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi. Dacă aceste modificări sunt, de asemenea, legate în mod cauzal de bolile hepatice la om, este nevoie de studii viitoare.

G&H Ce măsuri preventive sunt luate la pacienții cu risc pentru ameliorarea disbiozei care indică patologia ficatului?

BS Abținerea de alcool și reducerea aportului caloric sunt benefice pentru disbioză și, respectiv, pentru boli hepatice alcoolice și nealcoolice.

Encefalopatia hepatică este o caracteristică clinică comună a pacienților cu ciroză decompensată. Există dovezi puternice că encefalopatia hepatică este determinată de disbioză. Bacteriile intestinale produc amoniac, care este absorbit mai ales în colon și contribuie la simptomele neurologice ale pacienților cu ciroză decompensată. Tratamentul standard și profilaxia secundară vizează microbiomul. Lactuloza sau antibioticele neabsorbabile sunt frecvent utilizate.

O microbiota disbiotică poate contribui la translocarea bacteriilor viabile și, prin urmare, la infecții la pacienții cu boală hepatică în stadiu final. Un mic studiu observațional a evidențiat importanța clinică a creșterii bacteriene intestinale la pacienții cu ciroză decompensată. Decontaminarea intestinală cu antibioticul non-absorbabil rifaximin (Xifaxan, Salix) a redus nivelurile sistemice de lipopolizaharide și severitatea bolilor hepatice. Evident, aceste constatări trebuie confirmate în studii clinice mai mari, randomizate și controlate cu placebo.

G&H Există un rol pentru prebiotice și probiotice în gestionarea fibrozei hepatice și a cirozei?

BS Mai multe studii de probiotice în boli hepatice generale și în ciroză au fost limitate în mod specific de lipsa stabilității produsului ca medicament, controlul dietei sau recuperarea detaliată a probioticului din scaun. Un studiu publicat recent, randomizat, controlat cu placebo Lactobacillus rhamnosus GG la pacienții cu ciroză de diferite etiologii a arătat că probioticele îmbunătățesc disbioza și scad nivelul lipopolizaharidic sistemic. În plus, terapia cu lactobacili pare a fi sigură.

Studiile experimentale efectuate pe animale au arătat că prebioticele și probioticele sunt eficiente în reducerea bolilor hepatice. Administrarea de prebiotice ajută intestinul să repopuleze bacteriile benefice, cum ar fi bifidobacteriile și lactobacilii. L rhamnosus GG previne bolile alcoolice ale ficatului prin stabilizarea barierei intestinale și reducerea translocației bacteriene din intestin către locurile extraintestinale.

G&H Care este rolul antibioticelor în legătură cu corectarea disbiozei care duce sau rezultă din afecțiuni hepatice? Cum ar trebui ponderate beneficiile și riscurile?

BS Folosim antibiotice la pacienții cu ciroză hepatică de destul de mult timp, în special antibiotice neabsorbabile pentru gestionarea encefalopatiei hepatice. În plus, pacienții cirotici cu peritonită bacteriană spontană vor primi antibiotice orale ca profilaxie secundară.

Studiile preclinice au demonstrat beneficiul antibioticelor în încetinirea progresiei bolilor hepatice. Cred că antibioticele ar putea fi utilizate pentru tratarea disbiozelor și a bolilor cronice ale ficatului; cu toate acestea, există riscul apariției microbilor enterici rezistenți la antibiotice, care ar putea duce la creșterea bacteriană și la infecții ale acestor microbi rezistenți. O strategie mai bună ar putea fi concentrarea asupra gazdei, mai degrabă decât asupra microbului. De exemplu, sistemul imunitar înnăscut intestinal produce molecule antimicrobiene care pot fi considerate antibiotice endogene. Stimularea sistemului imunitar intestinal și producerea de molecule antimicrobiene ar putea fi o strategie bună de tratament de explorat în viitor.

G&H Care sunt obiectivele viitoare de cercetare clinică în legătură cu interacțiunea dintre microbiomul intestinal și boala hepatică?

BS Transplantul de microbiote fecale este o opțiune de tratament relativ nouă și eficientă pentru rezistenți Clostridium difficile infecţie. Se referă la procesul de injectare a unei suspensii lichide de scaun de la un donator sănătos în tractul gastro-intestinal al unui pacient pentru a vindeca o boală specifică. Transplantul de microbiote fecale este o opțiune de tratament care ar putea fi explorată pentru pacienții cu afecțiuni hepatice. Deoarece boala hepatică, în majoritatea cazurilor, este un proces cronic, transplantul de microbiote fecale trebuie să fie o terapie cronică. În loc să fie supuse unor infuzii intestinale de material donator în mod repetat, ar putea fi dezvoltate aplicații care să împacheteze microbiota sau anumite tulpini bacteriene în pastile care pot fi administrate oral pe o perioadă lungă de timp. În plus, cercetarea preclinică trebuie să acționeze pentru dezvoltarea unor tratamente mai bune care vizează intestinul gazdă, enterocitele gazdă și, de asemenea, bacteriile intestinale specifice.

Dr. Schnabl nu are de dezvăluit conflicte de interese relevante.

Lectură sugerată

Bajaj JS, Heuman DM, Hylemon PB și colab. Studiu clinic randomizat: Lactobacillus GG modulează microbiomul intestinal, metabolomul și endotoxemia la pacienții cu ciroză. Aliment Pharmacol Ther. 2014; 39 (10): 1113-1125.

Chen P, Schnabl B. Interacțiuni gazdă-microbiom în boala hepatică alcoolică. Ficat bun. 2014; 8 (3): 237-241.

Kalambokis GN, Tsianos EV. Rifaximinul reduce endotoxemia și îmbunătățește funcția ficatului și severitatea bolii la pacienții cu ciroză decompensată. Hepatologie. 2012; 55 (2): 655-656.

Schnabl B, Brenner DA. Interacțiuni între microbiomul intestinal și bolile hepatice. Gastroenterologie. 2014; 146 (6): 1513-1524.

Seki E, Schnabl B. Rolul imunității înnăscute și a microbiotei în fibroza hepatică: diafragmă între ficat și intestin. J Fiziol. 2012; 590 (pct. 3): 447-458.