Laboratorul de Oncoendocrinologie, N.N. Petrov Research Institute of Oncology, Leningradskaya 68, Pesochny, St. Petersburg 197758, Rusia.
Abstract
Evaluarea: Goodwin PJ, Pritchard KI, Ennis M, Clemons M, Graham M, Fantus IG: Efectele metforminei asupra insulinei asupra femeilor cu cancer mamar precoce. Clin. Cancer mamar 8 (6), 501-505 (2008). Această lucrare demonstrează că la pacienții cu cancer mamar fără diabet zaharat evident, bigformul antidiabetic metformin în doză de 1500 mg/zi reduce inițial creșterea insulinemiei la jeun cu 22,4% în medie, la 6 luni de la debutul tratamentului. Deoarece aceiași autori au raportat mai devreme despre asocierea dintre insulinemia preoperatorie și rata de progresie a cancerului de sân, o concluzie importantă din publicația de mai sus a fost că un studiu randomizat de fază III cu metformină a fost justificat pentru a evalua posibilul efect antitumoral al acestui preparat. Evaluarea prezentată mai jos abordează pe scurt istoricul problemei și posibilele ținte ale efectelor metforminei pe lângă acțiunea sa legată de insulină. Se argumentează că la selectarea pacienților cu cancer de sân pentru terapia cu metformină, ar trebui să se țină seama, împreună cu criteriile standard, de aspectele farmacogenetice, de producția de estrogen și de caracteristicile specifice ale semnalizării estrogenice, precum și de expresia unor ținte importante de metformină, inclusiv AMP- proteina kinază activată, în țesutul tumoral.
Rezumatul metodelor și rezultatelor
Înainte de publicarea articolului evaluat de Goodwin și colab.[1], același grup a raportat asocierea dintre insulinemia preoperatorie și rata de progresie a cancerului de sân [2]. Aici, autorii au efectuat un studiu de fază II cu un singur braț pentru a examina efectul metforminei (500 mg de trei ori pe zi) asupra nivelurilor de insulină la jeun la 32 de pacienți cu cancer de sân T1-4N0-2M0 ale căror valori inițiale ale insulinei au fost mai mari de 45 pmol/l și valori ale glucozei mai mici de 7,0 mmol/l [1]. Măsuri suplimentare înainte și după tratamentul cu metformină au inclus indicele de evaluare a modelului homeostaziei (HOMA; rezistență la insulină), lipidele și leptina din sânge, antropometria și elementele esențiale ale Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului (EORTC) Cancer Quality of Life Questionnaire. Terapia hormonală adjuvantă actuală (contrar chimioterapiei adjuvante sistemice în ultimele 4 luni) a fost acceptabilă, iar vârsta medie a pacienților a fost de aproximativ 52 de ani. Studiul a fost finalizat de 22 din 32 de pacienți, cu diferite motive pentru abandon. Nu au existat distincții notabile în caracteristicile tumorale sau terapia adjuvantă între completatori și necompetitori.
Nivelurile de insulină (ca rezultat primar al acestui studiu) au fost semnificativ reduse după 6 luni de tratament cu metformină (-22,4%, p = 0,024). Valorile HOMA au scăzut, de asemenea (cu 25,6%, p = 0,018), demonstrând recuperarea sensibilității la insulină. Modificări au fost observate și în greutatea corporală (-2,5%), în total (-5,3%) și în colesterolul din sânge cu lipoproteine cu densitate mică (-9,1%). Leptinemia a scăzut cu 10,1%, p = 0,07. Nu s-au dezvăluit modificări în valorile calității vieții.
Discuţie
Încercările de a folosi preparate antidiabetice în tratamentul cancerului și ideea de a le utiliza în acest scop au o istorie îndelungată [3]. În acest sens, lucrările lui Dilman ar trebui menționate în primul rând. În special, în lucrarea sa publicată în Lancet[4] La începutul anilor 1970, el a prezentat ideea că biguanidele antidiabetice ar putea fi promițătoare ca medicamente anticancerigene și geroprotectori. Un total de 15 ani mai târziu, el și coautorii au prezentat primele rezultate ale utilizării acestor preparate combinate cu alte măsuri pentru a realiza așa-numita reabilitare metabolică a pacienților cu cancer de sân și de colon; s-a demonstrat întârzierea recidivelor și tendința de scădere a incidenței neoplaziei multiple primare [5]. Aceiași autori au constatat o reducere semnificativă a hiperinsulinemiei reactive la pacienții cu cancer de sân tratați cu fenetilbiguanidă la o doză de 50-100 mg/zi timp de 2-7 luni [6].
Trebuie remarcat faptul că și mai devreme structura chimică a biguanidelor a dat naștere posibilității activității lor antitumorale (de exemplu, a se vedea [7]). Cu toate acestea, abia după ce a devenit clar că doar biguanidele antidiabetice, spre deosebire de derivații sulfonilureici hipoglicemici, reduc insulina din sânge, ceea ce sugerează un mod comun al efectelor lor benefice în diabet, ateroscleroză, obezitate și unele forme de cancer (vezi [3, 4,8,9]) și interesul față de aceste preparate, în special dimetilbiguanidă/metformină, crește semnificativ. Ca rezultat, la momentul redactării, căutarea PubMed produce 640 de referințe, inclusiv 173 de recenzii, ca răspuns la ancheta „antidiabetic și biguanide și cancer”. Cu toate acestea, majoritatea acestor referințe (cu excepția recentei noi explozii de interes pentru in vitro și in vivo experimentele [10-13]) se concentrează în principal pe boala ovariană polichistică - un predecesor frecvent al cancerului endometrial asociat cu hiperandrogenism, hiperinsulinemie și rezistență la insulină [14].
Din acest punct de vedere, lucrarea lui Goodwin și colab.[1], care s-a ocupat de pacienții cu cancer mamar și a vizat reducerea hiperinsulinemiei în repaus alimentar în absența diabetului zaharat evident, este, fără îndoială, important și stimulant.
Într-adevăr, deși majoritatea celor câteva studii care au abordat incidența cancerului la pacienții diabetici tratați cu metformină nu oferă date despre localizarea exactă a tumorii și sugerează doar reducerea generală a cancerului în comparație cu pacienții tratați cu sulfoniluree sau insulină [21,22], în un astfel de studiu, aportul de metformină a fost asociat cu reducerea cancerului de colon și ficat, fără modificări ale cancerului de vezică urinară și o tendință de creștere a incidenței cancerului pancreatic; cu toate acestea, în această lucrare nu au fost furnizate date referitoare la cancerul de sân [23].
De asemenea, trebuie remarcat faptul că o proporție semnificativă (31%) dintre pacienții cu cancer mamar implicați în studiul realizat de Goodwin și colab. nu a finalizat cursul de tratament de 6 luni și, prin urmare, datele lor nu au putut fi utilizate în analiza finală [1]. Doar patru din cei 32 de necompetitori au renunțat din cauza efectelor secundare (în principal gastrointestinale), care sunt conforme cu datele din literatură [24]. Restul necompetitorilor au prezentat semne care au fost considerate ca indicative ale sănătății globale reduse, stării fizice generale și a calității generale a vieții [1]. Deși această observație nu exclude oportunitatea utilizării metforminei în cancer, subliniază importanța luării în considerare a acestor caracteristici enumerate în selectarea pacienților pentru un astfel de tratament.
Perspectiva viitorului
Prevenirea și tratamentul tumorilor dependente de hormoni se bazează pe mai multe principii directoare, inclusiv eliminarea directă a celulelor neoplazice sau a celulelor predispuse la malignitate și controlul semnalelor de reglementare (adică hormonale și asemănătoare hormonilor) care promovează creșterea cantității de celule tumorale și favorizează supraviețuirea acestor celule. Într-un sens, metformina datorită existenței mai multor ținte moleculare pentru efectele sale poate satisface ambele principii fără a fi citostatică în sensul clasic.
Fără să ne gândim la capacitatea metforminei de a inhiba proliferarea celulelor tumorale [11,13,17], care va fi în mod evident subiectul unor studii aprofundate suplimentare, ar trebui subliniat încă o dată că, în ceea ce privește controlul promotorilor hormonali ai tumorii creșterea, acest medicament nu trebuie considerat că afectează doar sistemul de insulină și factorii de creștere asemănători insulinei. S-a demonstrat că metformina previne activarea aromatazei/estrogenului sintetazei [25], iar datele recente sugerează că metformina poate inhiba răspunsurile la estrogen, în special inducerea receptorilor de progesteron în celulele MCF-7 [26] - ambele constatări sunt importante pentru problema cancerului de sân. În combinație cu capacitatea cunoscută a metforminei de a reduce greutatea corporală/grăsimea corporală (vezi și în [1]) și cu informațiile despre țesutul adipos ca sursă importantă de estrogeni extragonadali [27], aceste date indică o potențială semnificație a aspect estrogenic pentru analiza perspectivelor utilizării metforminei și medicamentelor conexe în terapia anticancerigenă.
Problemele importante care justifică studii și discuții suplimentare includ, de asemenea:
▪ Compararea eficienței metforminei în ceea ce privește punctele finale legate de cancer la pacienții cu cancer mamar care suferă sau nu suferă (ca în [1]) cu diabet zaharat evident; o parte din acesta din urmă în rândul pacienților cu cancer mamar cu vârsta peste 60 de ani ajunge la 12-17% [28];
▪ Administrarea metforminei în protocoalele neoadjuvante de terapie endocrină și chimioterapie pentru cancerul de sân. Acest lucru poate fi relevant [3], deoarece durata utilizării neoadjuvante a inhibitorilor de aromatază poate ajunge în prezent la 6 luni și mai mult [29]. O lucrare recentă sugerează anumite avantaje ale utilizării metforminei în astfel de protocoale; cu toate acestea, medicamentul a fost prescris numai pacienților diabetici care nu au fost diferențiați în funcție de faptul că au primit terapie endocrină sau chimioterapie [30];
▪ Utilizarea metforminei la pacienții tratați cu tamoxifen, deoarece utilizarea pe termen lung a tamoxifenului, chiar și la doze mici, s-a dovedit a fi asociată cu sensibilitate redusă la insulină și cu hiperinsulinemie [31,32].
Probleme separate, care sunt, de asemenea, determinate de lucrările lui Goodwin și colab.[1], se referă la căutarea de combinații raționale de metformină cu alte terapii, inclusiv nu numai medicamente, ci și modificări ale stilului de viață [33] și pentru criterii suplimentare/factori prognostici ai eficienței metforminei la pacienții cu cancer. Abordarea farmacogenetică poate fi utilă pentru aceasta din urmă [34] și analiza expresiei moleculelor supuse implicate în efectele antitumorale ale metforminei (de exemplu, AMPK, ținta mamiferelor de rapamicină, VEGF, p53 și mediatori de semnalizare a insulinei) în țesutul canceros poate fi, de asemenea, de ajutor [13,17,18,35].
Rezumat
Design de studiu
▪ Un studiu observațional de fază II, cu un singur braț, din cele două spitale participante.
▪ Tratamente: metformina biguanidă antidiabetică (500 mg de trei ori pe zi, pe cale orală) a fost administrată pe parcursul a 6 luni la 32 de pacienți cu cancer de sân T1-4N0-2M0 ale căror valori inițiale ale insulinei au fost mai mari de 45 pmol/l și valori ale glucozei mai mici mai mult de 7,0 mmol/l.
▪ Puncte finale: hormonale (insulinemie, leptinemie), biochimice (lipidemie), antropometrice (greutate corporală, indice de masă corporală, raport talie: șold) și măsuri ale calității vieții înainte de începerea și după sfârșitul cursului de metformină.
▪ Analiză statistică: înseamnă ± abateri standard și valoare p față-verso de la eșantioane independente t-test pentru compararea mijloacelor de grup.
Rezultate
▪ Nivelurile de insulină (ca rezultat primar al acestui studiu) și valorile indicelui de evaluare a modelului de homeostazie au fost semnificativ reduse după 6 luni de tratament cu metformină (-22,4 și, respectiv, -25,6%; p = 0,024 și respectiv 0,018).
Concluzie
▪ Metformina scade semnificativ nivelul insulinei și îmbunătățește rezistența la insulină la femeile nediabetice cu cancer de sân. Sunt necesare eforturi suplimentare pentru a înțelege mai bine mecanismele de acțiune, eficiența și locul unui astfel de tratament în terapia cancerului.
Dezvăluirea intereselor financiare și concurente
Autorul nu are nicio afiliere sau implicare financiară relevantă cu nicio organizație sau entitate cu un interes financiar sau un conflict financiar cu subiectul sau materialele discutate în manuscris. Aceasta include ocuparea forței de muncă, consultanțe, onorarii, deținerea de acțiuni sau opțiuni, mărturii ale experților, subvenții sau brevete primite sau în curs, sau redevențe.
Nu a fost utilizată nicio asistență la scriere la producerea acestui manuscris.
Lucrările de notă specială au fost evidențiate ca: ▪ de interes ▪▪ de interes considerabil