Abstract

Insuficiența ovariană prematură (POF) este un defect ovarian primar caracterizat prin absența menarchei (amenoreea primară) sau epuizarea prematură a foliculilor ovarieni înainte de vârsta de 40 de ani (amenoreea secundară). Este o tulburare eterogenă care afectează aproximativ 1% dintre femei

ovariană

Numele bolii și sinonimele

Insuficiență ovariană prematură (POF; POF1: OMIM 311360); Insuficiență ovariană hipergonadotropă; Menopauză precoce.

Boli incluse

POF2 (OMIM # 300511); POF3 (OMIM # 608996)

Definiție

Insuficiența ovariană prematură este definită ca un defect ovarian primar caracterizat prin menarhe absentă (amenoree primare) sau epuizare prematură a foliculilor ovarieni/foliculogeniză arestată înainte de vârsta de 40 de ani (amenoree secundară) [1, 2].

Epidemiologie

POF afectează aproximativ: una din 10.000 de femei până la vârsta de 20 de ani; una din 1.000 de femei până la vârsta de 30 de ani; una din 100 de femei până la vârsta de 40 de ani [3]. Forma familială a POF este rară, reprezentând 4 până la 31% din toate cazurile de POF [4-6].

Etiologie

Cauzele POF sunt extrem de eterogene. Formele dobândite precum cele care apar după tratamentele pentru bolile neoplazice sau bolile autoimune reprezintă multe cazuri [1]. POF are o componentă genetică puternică, cu anomalii ale cromozomului X care joacă un rol primar în principal în cazurile cu disgeneză ovariană [3.0.CO; 2-5. "Href ="/articles/10.1186/1750-1172-1-9 # ref-CR7 "> 7-10]. O genă (sau gene) pentru POF (POF1) a fost localizată la Xq21.3 - Xq27 pe baza ștergerilor la diferiți pacienți și familii. A doua genă (sau gene) pentru POF (POF2) a fost implicată prin analiza translocațiilor echilibrate X/autosomale a fost localizată la Xq13.3 - q21.1 În ciuda descrierii mai multor gene candidate [11-16], cauza POF rămâne încă nedeterminată în majoritatea cazurilor (idiopatice) Această idiopatică forma POF poate prezenta forme sporadice și familiale.

Diferitele cauze ale POF sunt ilustrate după cum urmează:

• Originea iatrogenă (chirurgie, chimioterapie, radiații);

• Autoimun, inclusiv sindromul autoimun poliglandular, precum și polendocrinopatia autoimună-candidoză-distrofia ectodermică (APECED) datorită mutațiilor din AIRE genă);

• Infecții (de exemplu. herpes zoster, citomegalovirus);

• Defecte ale cromozomului X:

■ Sindromul X fragil (FMR1 premutație genetică)

Disorders Tulburări congenitale ale glicozilării (CDG, denumite anterior sindroame glicoproteice cu deficit de carbohidrați) (recesive)

Syndrome Sindrom de blefarofimoză-ptoză-epicantus invers (BPES) (limitate la femei, dominante)

❍ Pseudohipoparatiroidism (PHP) de tip Ia (imprimare parentală: moștenire maternă)

❍ Mutațiile receptorilor hormonului foliculostimulant (FSH)FSHR), (recesiv)

❍ Mutațiile receptorilor hormonului luteinizant (LH)LHR), (recesiv)

❍ FOXL2 (factor de transcripție implicat în BPES) mutații (defect limitat la femei, dominant)

❍ Proteina morfogenetică osoasă 15 (BMP15) mutații (defect limitat la femei, mutație heterozigotă)

Defecte în unele dintre aceste gene candidate pot fi prezente cu fenotipuri diferite. FOXL2 defectele pot fi prezente fie cu BPES tip 1 (fără POF), fie cu BPES tip 2 (cu POF), condiție desemnată ca POF3 [14]. Rareori, FOXL2 mutațiile pot fi asociate cu POF în absența modificărilor palpebrale/palpebrale (POF izolat) [17, 18]. În funcție de gradul de rezistență la FSH, FSHR defectele sunt asociate cu amenoreea primară [12] sau secundară [13, 19]. Mutații în LHR au fost descrise la femeile cu amenoree secundară (caracterizată prin creșterea raportului seric LH/FSH și foliculi chistici la ultrasunete) aparținând genealogiilor pacienților de sex masculin cu hipoplazie Leydig [20]. Două dintre genele candidate sunt localizate pe cromozomul X. FMR1 mutațiile genei (Xq27.3) sau pre-mutații sunt de obicei asociate cu amenoree secundară la rudele de sex feminin ale pacienților de sex masculin cu retard mental [3.0.CO; 2-J. "href ="/articles/10.1186/1750-1172-1- 9 # ref-CR8 "> 8]. BMP15 defectul genei (Xp11.2) a fost descris până acum la două surori cu amenoree primară și heterozigoți pentru mutație. Acest defect reprezintă un exemplu neobișnuit de boală legată de X în care femeile afectate moștenesc mutația de la tatăl lor neafectat [15].

Descrierea clinică

Simptomele pot varia considerabil de la pacient la pacient și tulburarea poate apărea brusc sau spontan sau se poate dezvolta treptat pe parcursul mai multor ani. Cele mai severe forme de insuficiență ovariană hipergonadotropă prezintă o dezvoltare pubertară absentă și amenoree primară [2, 21]. Tabloul clinic este caracterizat de absența menarchei și întârzierea pubertară are ca rezultat maturizarea sexuală absentă și viteza de creștere redusă. La femeie, întârzierea pubertară este definită ca absența dezvoltării părului mamar și pubian și a menarchei la 13 ani. Hirsutismul moderat poate fi văzut datorită acțiunii androgenilor provenind de la suprarenale.

Aproximativ jumătate din cazurile de amenoree primare se datorează disgenezei ovariene, care se relevă prin constatarea unor ovare cu dungi însoțite de hipoplazie uterină la ultrasunete. La ceilalți pacienți, foliculii (

Metode de diagnostic

Ambele forme primare și secundare de insuficiență ovariană sunt caracterizate biochimic prin niveluri scăzute de hormoni gonadali (estrogeni și inhibine) și gonadotropine ridicate (LH și FSH) (amenoree hipergonadotropă). Creșterea FSH este de obicei mai marcată decât cea a LH și o valoare FSH> 30 U/L este indicativă a insuficienței ovariene.

Ecografia relevă frecvent ovarele mici, fără dovezi ale creșterii foliculilor. În cazurile cu amenoree primară, disgenezia gonadică este documentată prin constatarea unor ovare cu dungi. Examenul histologic al biopsiilor efectuate în timpul laparoscopiei pelvine în cazul ovarelor hipoplazice (0,20-0,30 ml la ultrasunete) poate releva prezența foliculilor primari. Formele de POF legate de găsirea chisturilor ovariene se pot datora rezistenței la LH (LHR mutații) care se prezintă cu amenoree secundară. Spre deosebire de ceea ce se găsește în general în POF, defectele receptorului LH sunt de obicei asociate cu o creștere a LH serică (> 10 U/L) mai pronunțată decât cea a FSH seric. Evaluarea altor factori peptidici de origine ovariană, cum ar fi inhibina B și hormonul anti-mullerian (AMH), poate fi utilă pentru a determina rezerva foliculară atunci când POF este suspectat. Nivelurile scăzute de inhibină B pot prezice depleția foliculară înainte de creșterea mare a FSH.

Evaluarea cariotipului și alte investigații citogenetice sunt utile pentru identificarea anomaliilor majore ale cromozomului X.

Diagnostic diferentiat

Diagnosticul diferențial se bazează pe excluderea altor cauze ale amenoreei primare și secundare (absența menstruației mai mult de 6 luni). Se ilustrează parametrii utili pentru excluderea fiecăreia dintre următoarele condiții:

• Sarcina: niveluri ridicate de gonadotropină corionică (CG).

• Cauze iatrogene (intervenții chirurgicale, tratamente antineoplazice, radiații, medicamente antidopaminergice): investigație anamnetică completă.

• Boală hipotalamo-hipofizară (tumori hipofizare, hiperprolactinemie, sindrom Kallmann, etc.): prolactină ridicată (PRL) și niveluri scăzute/normale de gonadotropină, modificări la imagistica regiunii creierului/sella.

• Amenoree hipotalamică (indusă de stres, exerciții fizice intensive, anorexie, scădere în greutate, post, boli severe): niveluri scăzute/normale de gonadotropină.

• Ovare polichistice: modificări la ultrasunete ovariană, gonadotropină normală și niveluri ridicate de androgen.

• Defecte enzimatice ale steroidogenezei (de exemplu, deficit de 21-hidroxilază): modificări ale ultrasunetelor fizice și suprarenale, gonadotropină normală, nivel ridicat de androgen și hormon adrenocorticotrop (ACTH).

• Tulburări endocrine, cum ar fi hipertiroidism, hipotiroidism, sindrom Cushing: evaluări clinice/biochimice complete, niveluri normale de gonadotropină.

• Doar la pacienții cu amenoree primară:

- anomalii anatomice vaginale/uterine, cum ar fi sindromul Rokitanski sau sindromul Asherman: modificări la examenul fizic/ecografie pelviană, niveluri normale de gonadotropină.

- tulburări de diferențiere sexuală (de exemplu. rezistență la androgeni): modificări la examinarea fizică/ecografică, evaluarea cariotipului, măsurarea nivelului de androgen/hormon anti-mullerian.

Consiliere genetică

Consilierea genetică este acum recomandată din mai multe motive, atunci când este suspectată sau identificată o formă genetică de POF.

Consilierea are o importanță deosebită în cazurile de POF din familiile cu retard mintal legat de X (sindromul X fragil). Sindromul X fragil se datorează expansiunii CGG (> 55 repetări) la 5'UTR de FMR1 gena (Xq27.3). Extinderea repetărilor CGG este asociată cu silențierea genelor care rezultă în întârzierea mintală masculină și în POF cu amenoree secundară la purtătorii feminini [3.0.CO; 2-J. "Href ="/articles/10.1186/1750-1172-1-9 # ref-CR8 "> 8].

Investigațiile genetice pot fi utile pentru diagnosticul precoce al defectelor genetice care stau la baza POF, atunci când o femeie se naște dintr-o familie cu alți membri de sex feminin afectați de POF. Studiile genealogice asupra familiilor afectate au arătat un mod de moștenire sugerând transmiterea autosomală dominantă limitată de sex sau moștenirea legată de X cu penetrare incompletă. În familiile cu POF, riscul ca alte femei să dezvolte POF va depinde de modul de moștenire și de modul de transmitere. Cu moștenirea autozomală dominantă, riscul de POF va fi de 50%, fie cu transmitere maternă, fie paternă. Cu toate acestea, cu moștenirea legată de X și transmiterea paternă, acest risc poate fi de până la 100%. Aceste riscuri vor fi mai mici cu penetrare incompletă. Dacă un pacient cu POF pare a fi un caz sporadic, riscul ca alte rude de sex feminin să dezvolte POF va fi probabil egal cu riscul în populația generală.

Toate femeile care suferă de POF înainte de vârsta de 30 de ani ar trebui să efectueze un test de sânge pentru evaluarea cromozomială. Femeile în vârstă ar trebui să discute despre opțiunea studiilor cromozomiale, deoarece identificarea anomaliilor poate influența alți membri ai familiei, surori sau fiice, care prezintă același defect la termenul planificării sarcinilor. Purtătorii defectului genetic pot fi sfătuiți pentru sarcina timpurie sau colectarea și conservarea ovocitelor.

Diagnosticul prenatal

Nu este relevant în prezent.

Management

Pacienții cu POF au infertilitate și deficit hormonal. În prezent, fertilitatea nu poate fi restabilită dacă diagnosticul este pus după epuizarea foliculară completă. În unele cazuri, diagnosticul precoce prin investigație genetică poate duce în schimb la sfaturi pentru concepția timpurie sau recoltarea și conservarea ovocitelor. Defectul hormonal poate fi substituit cu preparate de estrogen/progestin. Singura soluție disponibilă în prezent pentru defectul de fertilitate la femeile cu rezervă foliculară absentă este reprezentată de donarea de ovule.

Întrebări nerezolvate

În majoritatea defectelor izolate, cauza este încă necunoscută. Au fost identificate mai multe gene candidate, dar s-au găsit mutații cauzale la o minoritate strictă de pacienți [3.0.CO; 2-5. "Href ="/articles/10.1186/1750-1172-1-9 # ref-CR7 "> 7, 11, 15, 16]. Prevalența unor defecte genetice rămâne de determinat (de exemplu. BMP15 mutații). Deși o lucrare a descris auto-anticorpi împotriva FSHR la o serie de femei cu POF [24], auto-antigenele și auto-anticorpii specifici pentru diagnosticul formelor autoimune de POF izolat rămân de determinat.

Referințe

Santoro N: Mecanisme ale insuficienței ovariene premature. Ann Endocrinol. 2003, 64: 87-92.

Timmreck LS, Reindollar RH: Probleme contemporane în amenoreea primară. Obstet Gynecol Clin North Am. 2003, 30: 287-302. 10.1016/S0889-8545 (03) 00027-5.

Coulam CB, Adamson SC, Annegers JF: Incidența insuficienței ovariene premature. Obstet Gynecol. 1986, 67: 604-606.

Conway GS, Kaltsas G, Patel A, Davies MC, Jacobs HS: Caracterizarea insuficienței ovariene premature idiopatice. Fertil Steril. 1996, 64: 337-341.

Cramer DW, Xu H, Harlow BL: Istoria familiei ca predictor al menopauzei timpurii. Fertil Steril. 1995, 64: 740-745.

Torgerson DJ, Thomas RE, Reid DM: Mame și fiice în vârstă de menopauză: există o legătură? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1997, 74: 63-66. 10.1016/S0301-2115 (97) 00085-7.

Simpson JL, Rajkovic A: Diferențierea ovariană și insuficiența gonadică. Sunt J Med Genet. 1999, 89: 186-200. 10.1002/(SICI) 1096-8628 (19991229) 89: 4 3.0.CO; 2-5.

Sherman SL: insuficiență ovariană prematură în sindromul X fragil. Sunt J Med Genet. 2000, 97: 189-194. 10.1002/1096-8628 (200023) 97: 3 3.0.CO; 2-J.

Sybert PV, McCauley E: sindromul lui Turner. N Engl J Med. 2004, 351: 1227-1238. 10.1056/NEJMra030360.

Goswami D, Conway GS: Insuficiență ovariană prematură. Actualizare Hum Reprod. 2005, 11: 391-410. 10.1093/humupd/dmi012.

Achermann JC, Ozisik G, Meeks JJ, Jameson JL: Perspectivă: cauze genetice ale bolilor de reproducere umană. J Clin Endocrinol Metab. 2002, 87: 2447-2454. 10.1210/jc.87.6.2447.

Aittomaki K, Lucena JL, Pakarinen P, Sistonen P, Tapanainen J, Gromoll J, Kaskikari R, Sankila EM, Lehvaslaiho H, Engel AR, Nieschlag E, Huhtaniemi I, de la Chapelle A: Mutație în gena receptorului hormonal foliculostimulant provoacă insuficiență ovariană hipergonadotropă ereditară. Celulă. 1995, 82: 959-568. 10.1016/0092-8674 (95) 90275-9.

Beau I, Touraine P, Meduri G, Gougeon A, Desroches A, Matuchansky C, Milgrom E, Kuttenn F, Misrahi M: Un nou fenotip legat de pierderea parțială a mutațiilor funcționale ale receptorului hormonal foliculostimulant. J Clin Invest. 1998, 102: 1352-1359.

De Baere E, Beysen D, Oley C, Lorenz B, Cocquet J, De Sutter P, Devriendt K, Dixon M, Fellous M, Fryns JP, Garza A, Jonsrud C, Koivisto PA, Krause A, Leroy BP, Meire F, Plomp A, Van Maldergem L, De Paepe A, Veitia R, Messiaen L: FOXL2 și BPES: puncte fierbinți mutaționale, variabilitate fenotipică și revizuirea corelației genotip-fenotip. Sunt J Hum Genet. 2003, 72: 478-487. 10.1086/346118.

Di Pasquale E, Beck-Peccoz P, Persani L: Insuficiență ovariană hipergonadotropă asociată cu o mutație moștenită a genei proteinei morfogenetice osoase umane-15 (BMP15). Sunt J Hum Genet. 2004, 75: 106-111. 10.1086/422103.

Shimasaki S, Moore RK, Otsuka F, Erickson GF: Sistemul de proteine ​​morfogenetice osoase în reproducerea mamiferelor. Endocr Rev. 2004, 25: 72-101. 10.1210/er.2003-0007.

Harris SE, Chand AL, Winship IM, Gersak K, Aittomaki K, Shelling AN: Identificarea mutațiilor noi în FOXL2 asociate cu insuficiența ovariană prematură. Mol Hum Reprod. 2002, 8: 729-733. 10.1093/molehr/8.8.729.

Bodega B, Porta C, Crosignani PG, Ginelli E, Marozzi A: Mutațiile din regiunea codificatoare a genei FOXL2 nu sunt o cauză majoră a insuficienței ovariene premature idiopatice. Mol Hum Reprod. 2004, 10: 555-557. 10.1093/molehr/gah078.

Touraine P, Beau I, Gougeon A, Meduri G, Desroches A, Pichard C, Detoeuf M, Paniel B, Prieur M, Zorn JR, Milgrom E, Kuttenn F, Misrahi M: Noi mutații inactivante naturale ale receptorului hormonal foliculostimulant: corelații între funcția receptorului și fenotip. Mol Endocrinol. 1999, 13: 1844-1854. 10.1210/me.13.11.1844.

Arnhold IJ, Latronico AC, Batista MC, Izzo CR, Mendonca BB: Caracteristici clinice ale femeilor cu rezistență la hormonul luteinizant. Clin Endocrinol (Oxf). 1999, 51: 701-707. 10.1046/j.1365-2265.1999.00863.x.

Hickey M, Balen A: Tulburări menstruale în adolescență: investigație și gestionare. Actualizare Hum Reprod. 2003, 9: 493-504. 10.1093/humupd/dmg038.

Meduri G, Touraine P, Beau I, Lahuna O, Desroches A, Vacher-Lavenu MC, Kuttenn F, Misrahi M: pubertate întârziată și amenoree primară asociate cu o mutație nouă a receptorului hormonal foliculostimulant uman: clinic, histologic și studii moleculare. J Clin Endocrinol Metab. 2003, 88: 3491-3498. 10.1210/jc.2003-030217.

Weinstein LS, Liu J, Sakamoto A, Xie T, Chen M: Minireview: GNAS: funcții normale și anormale. Endocrinologie. 2004, 145: 5459-5464. 10.1210/ro.2004-0865.

Chiauzzi VA, Bussmann L, Calvo JC, Sundblad V, Charreau EH: Imunoglobuline circulante care inhibă legarea receptorului hormonal foliculostimulant: un rol de diagnostic putativ în sindromul ovarului rezistent. Clin Endocrinol (Oxf). 2004, 61: 46-54. 10.1111/j.1365-2265.2004.02054.x.

Informatia autorului

Afilieri

Departamentul de Științe Medicale, Universitatea din Milano, Fundația IRCCS Maggiore Policlinico Hospital, Mangiagalli e Regina Elena, Via F. Sforza 35, Milano, 20122, Italia

Departamentul de Științe Medicale, Universitatea din Milano, Institutul Auxologic Italian IRCCS, Via Zucchi 18, Cusano, 20095, Italia

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar