Subiecte

neurotensinei

Dezvoltarea unor noi terapii anti-obezitate, capabile să mențină pierderea în greutate pe termen lung, fără efecte secundare, rămâne o prioritate globală. Acum, scriind în Natură, Li, Evers și colegii săi raportează că inhibarea neurotensinei peptidice intestinale (NT) previne efectele nocive metabolice ale unei diete bogate în grăsimi (HFD) la șoareci.

NT este o peptidă de 13 aminoacizi localizată în celulele enteroendocrine ale intestinului subțire, unde este eliberată prin ingestia de grăsimi pentru a facilita absorbția acizilor grași. Nivelurile ridicate ale unui fragment precursor NT stabil, pro-NT, au fost asociate anterior cu un risc crescut de diabet, boli cardiovasculare și deces, deși nu se cunoaște un rol pentru NT ca factor cauzal în aceste boli.

Pentru a investiga în continuare acțiunea NT, Evers și colegii au studiat deficiența NT (Nt -/- ) șoareci alimentați cu HFD timp de 22 de săptămâni. Au descoperit că greutățile corporale și depozitele de grăsime ale Nt -/- șoarecii au fost semnificativ mai mici decât cei ai șoarecilor de tip sălbatic. Acest lucru a dus la dezvoltarea atenuată a rezistenței la insulină asociată cu obezitatea, cu Nt -/- șoarecii care prezintă niveluri mai scăzute de glucoză plasmatică și insulină în post, o sensibilitate mai mare la insulină și un clearance mai rapid al glucozei. Mai mult, steatoza hepatică, trigliceridele hepatice (TG) și acumularea de colesterol au fost semnificativ reduse în Nt -/- șoareci, iar dimensiunea și infiltrarea inflamatorie a adipocitelor în tampoanele lor de grăsime epididimale au fost reduse.

Efectele metabolice benefice observate în Nt -/- șoarecii nu s-au datorat efectelor asupra comportamentului alimentar sau a cheltuielilor de energie, ci au fost rezultatul scăderii absorbției lipidelor intestinale. Important, nu a existat niciun semn de steatoree la șoareci cu deficiență în NT.

În mod similar, inhibarea activității NT cu SR48692 - un antagonist selectiv al receptorului NT NTR1 - a scăzut absorbția acizilor grași intestinali la șoarecii de tip sălbatic în urma uleiului de măsline. În plus, tratamentul șoarecilor de tip sălbatic cu SR48692 oral timp de 13 săptămâni a atenuat semnificativ creșterea în greutate corporală pe un HFD.

Alte studii efectuate la șoareci au arătat că NT ar putea acționa prin suprimarea activității proteinei kinazei activate cu 5'-AMP (AMPK), o enzimă cheie de detectare a combustibilului și regulator critic al metabolismului. Într-adevăr, nivelurile de AMPK fosforilat (pAMPK) au fost crescute în mucoasa intestinală proximală a Nt -/- șoareci în comparație cu cea a șoarecilor de tip sălbatic. În plus, nivelurile scăzute de pAMPK intestinale observate la șoarecii de tip sălbatic supuși gavajului cu ulei de măsline au fost prevenite prin pretratarea SR48692.

În concordanță cu descoperirile la șoareci, expresia ADNc NT de lungime completă umană în Drosophila celulele enteroendocrine ale intestinului mediu au crescut acumularea de lipide și nivelurile totale de TG ale corpului. Aceste efecte au fost îmbunătățite pe un HFD și au fost mediate de scăderea activării AMPK intestinale.

În cele din urmă, analiza concentrațiilor plasmatice la jeun de pro-NT de la 4.632 de persoane de vârstă mijlocie din cohorta cardiovasculară de studiu Malmö Diet and Cancer Study pe bază de populație a relevat concentrații plasmatice crescute de pro-NT la persoanele obeze și rezistente la insulină; iar la indivizii non-obezi, nivelurile ridicate de pro-NT au indicat o dublare a riscului de a dezvolta obezitate mai târziu în viață.

Pe scurt, aceste descoperiri demonstrează un rol cheie al NT în obezitatea indusă de HFD, evidențiind NT ca un marker prognostic al obezității viitoare și o potențială țintă terapeutică anti-obezitate.

Referințe

Li, J. și colab. Un rol obligatoriu pentru neurotensină în obezitatea indusă de o dietă bogată în grăsimi. Natură 533, 411–415 (2016)