De la Departamentul de Medicină Evans și Institutul Cardiovascular Whitaker (C.M.A., S.B., M.M., M.R.M., J.U., M.G., M.M., N.G.), Școala de Medicină a Universității Boston, Mass; Departamentul de Chirurgie (D.H.), Boston Medical Center, Mass.; și Departamentul de patologie (L.J.), Boston Medical Center, Boston, Mass.
De la Departamentul de Medicină Evans și Institutul Cardiovascular Whitaker (C.M.A., S.B., M.M., M.R.M., J.U., M.G., M.M., N.G.), Școala de Medicină a Universității Boston, Mass; Departamentul de Chirurgie (D.H.), Boston Medical Center, Mass.; și Departamentul de patologie (L.J.), Boston Medical Center, Boston, Mass.
De la Departamentul de Medicină Evans și Institutul Cardiovascular Whitaker (C.M.A., S.B., M.M., M.R.M., J.U., M.G., M.M., N.G.), Școala de Medicină a Universității Boston, Mass; Departamentul de Chirurgie (D.H.), Boston Medical Center, Mass.; și Departamentul de patologie (L.J.), Boston Medical Center, Boston, Mass.
De la Departamentul de Medicină Evans și Institutul Cardiovascular Whitaker (C.M.A., S.B., M.M., M.R.M., J.U., M.G., M.M., N.G.), Școala de Medicină a Universității Boston, Mass; Departamentul de Chirurgie (D.H.), Boston Medical Center, Mass.; și Departamentul de patologie (L.J.), Boston Medical Center, Boston, Mass.
De la Departamentul de Medicină Evans și Institutul Cardiovascular Whitaker (C.M.A., S.B., M.M., M.R.M., J.U., M.G., M.M., N.G.), Școala de Medicină a Universității Boston, Mass; Departamentul de Chirurgie (D.H.), Boston Medical Center, Mass.; și Departamentul de patologie (L.J.), Boston Medical Center, Boston, Mass.
De la Departamentul de Medicină Evans și Institutul Cardiovascular Whitaker (C.M.A., S.B., M.M., M.R.M., J.U., M.G., M.M., N.G.), Școala de Medicină a Universității Boston, Mass; Departamentul de Chirurgie (D.H.), Boston Medical Center, Mass.; și Departamentul de patologie (L.J.), Boston Medical Center, Boston, Mass.
De la Departamentul de Medicină Evans și Institutul Cardiovascular Whitaker (C.M.A., S.B., M.M., M.R.M., J.U., M.G., M.M., N.G.), Școala de Medicină a Universității Boston, Mass; Departamentul de Chirurgie (D.H.), Boston Medical Center, Mass.; și Departamentul de patologie (L.J.), Boston Medical Center, Boston, Mass.
De la Departamentul de Medicină Evans și Institutul Cardiovascular Whitaker (C.M.A., S.B., M.M., M.R.M., J.U., M.G., M.M., N.G.), Școala de Medicină a Universității Boston, Mass; Departamentul de Chirurgie (D.H.), Boston Medical Center, Mass.; și Departamentul de patologie (L.J.), Boston Medical Center, Boston, Mass.
De la Departamentul de Medicină Evans și Institutul Cardiovascular Whitaker (C.M.A., S.B., M.M., M.R.M., J.U., M.G., M.M., N.G.), Școala de Medicină a Universității Boston, Mass; Departamentul de Chirurgie (D.H.), Boston Medical Center, Mass.; și Departamentul de patologie (L.J.), Boston Medical Center, Boston, Mass.
De la Departamentul de Medicină Evans și Institutul Cardiovascular Whitaker (C.M.A., S.B., M.M., M.R.M., J.U., M.G., M.M., N.G.), Școala de Medicină a Universității Boston, Mass; Departamentul de Chirurgie (D.H.), Boston Medical Center, Mass.; și Departamentul de patologie (L.J.), Boston Medical Center, Boston, Mass.
Vizualizați cea mai recentă versiune a acestui articol. Versiunile anterioare:
Abstract
Obiectiv- Studiile experimentale sugerează că inflamația adipoasă este legată etiologic de boala sistemică indusă de obezitate. Scopul nostru a fost de a caracteriza starea de inflamație a grăsimii umane în raport cu funcția vasculară și parametrii metabolici la indivizii obezi.
Metode și rezultate— Am colectat grăsime abdominală subcutanată la 77 subiecți obezi (IMC ≥30 kg/m 2) și populația cuantificată de macrofage adipoase utilizând imunohistochimie vizată. Funcția vasodilatatoare a arterei brahiale a fost examinată folosind ultrasunete vasculare de înaltă rezoluție. La 50 de subiecți, un fenotip adipos inflamat caracterizat prin acumularea de macrofage tisulare în structuri asemănătoare coroanei a fost asociat cu hiperinsulinemie sistemică și rezistență la insulină (HOMA-IR 5,5 ± 4,5 versus 2,6 ± 1,9, P= 0,002) și vasodilatație mediată de flux dependent de endoteliu (8,5 ± 4,4% față de 10,8 ± 3,8%, P 1,2 Deși stimulul sau sursa activării imune persistente rămâne neclar, țesutul adipos este din ce în ce mai recunoscut ca un focar important al activității metabolice și o sursă semnificativă de adipocitokine proaterogene și proinflamatorii care orchestrează disfuncțiile metabolice și vasculare. 3,4 Studiile la animale sugerează că activitatea macrofagelor țesutului adipos (ATM) este legată funcțional de mecanismele bolii sistemice. 5-7 Legătura patogenă este susținută de studii farmacogenetice care demonstrează că atenuarea influxului de ATM modifică producția de citokine și îmbunătățește sensibilitatea la insulină. 8.9 Din perspectivă clinică, modificările inflamatorii ale grăsimilor nu au fost frecvent investigate în bolile umane și nici examinate în contextul anomaliilor cardiovasculare funcționale.
Mecanismele inflamatorii sunt esențiale pentru toate etapele progresiei bolilor cardiovasculare și joacă un rol cauzal în disfuncția endotelială vasculară, care reprezintă un eveniment precoce crucial în ateroscleroză și în evenimentele ulterioare ale bolii coronariene (CHD). 10,11 Aceste mecanisme sunt, în parte, susținute de eliberarea locală și sistemică a citokinelor inflamatorii care mediază activarea neutrofilelor, monocitelor și celulelor T, promovează acumularea de celule cu spumă încărcată de lipide, slăbesc stabilitatea aterosclerotică și afectează oxidul nitric ( NO) - vasodilatație arterială dependentă de endoteliu. 12.13 Deși obezitatea este în mare parte legată de diateza vasculară, există o eterogenitate considerabilă a funcției arteriale între indivizii cu exces de masă grasă care poate fi relevantă pentru riscul cardiovascular. 14 Nu se cunoaște măsura în care variabilitatea inflamației depozitelor adipoase se referă la fenotipul vascular sistemic. Scopul studiului a fost de a examina asocierea dintre starea de inflamație a grăsimii umane și parametrii vasculari și metabolici la indivizii obezi.
Metode
Subiecte de studiu
Am înscris bărbați și femei obezi consecutivi cu un indice de masă corporală (IMC) ≥30 kg/m 2 (interval de 32 până la 78 kg/m 2), cu vârsta ≥ 18 ani, primind îngrijire la Centrul Medical din Boston pentru Nutriție și Centrul de Gestionare a Greutății. Acest centru ambulatoriu de mare volum oferă tratamente dietetice, medicale, comportamentale sau chirurgicale cuprinzătoare în ambulatoriu pentru a promova modificarea stilului de viață și pierderea în greutate. Pacienții cu afecțiuni medicale instabile, cum ar fi sindroame coronariene active, insuficiență cardiacă congestivă, infecție sistemică, malignitate sau sarcină au fost excluși. Toți subiecții au dat consimțământul scris și informat, iar studiul a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțională al Centrului Medical al Universității din Boston.
Studii vasculare
Cuantificarea expresiei genei utilizând reacția în lanț a polimerazei în timp real
Eșantioanele de biopsie de țesut subcutanat de la subiecți umani furnizează probe pentru analiza ex vivo a expresiei ARNm a citokinei. Pe scurt, după colectare, specimenele de biopsie au fost plasate în soluție salină rece ca gheața și transportate la laborator în decurs de 15 minute. Probele au fost curățate prin îndepărtarea vaselor de sânge și a cheagurilor vizibile, imersate în soluție de conservare a ARN (ARN)mai tarziu, Sigma-Aldrich) și stocate la -20 ° C. ARN-ul total a fost izolat din țesutul adipos prin Ambion Inc și ADNc sintetizat prin transcriere inversă. PCR în timp real pe bază de SYBR-Green a fost utilizată pentru a analiza expresia mARN-ului TNF-a și CD68. Rezultatele au fost analizate cu referire la o genă endogenă de menaj. Reacția PCR a fost efectuată utilizând un sistem PCR în timp real Applied Biosystems 7500.
Măsuri antropometrice și metabolice
Concomitent cu studii vasculare și imunohistochimice, au fost înregistrate caracteristici clinice, inclusiv tensiunea arterială, ritmul cardiac, înălțimea, greutatea, IMC și circumferința taliei pentru fiecare subiect. Analizele biochimice, inclusiv lipidele, glucoza, insulina, evaluarea modelului de homeostazie a rezistenței la insulină (HOMA-IR) au fost cuantificate din probele de sânge colectate într-o stare de repaus alimentar folosind metodele standard furnizate de laboratoarele de chimie clinică din Boston Medical Center. Nivelurile de adipocitokine plasmatice au fost măsurate folosind kituri de imunoanaliză pentru TNF-α (Invitrogen); proteină C-reactivă de înaltă sensibilitate (CRP; MP Biomedicals); osteopontin (sisteme de cercetare și dezvoltare); leptina (ALPCO Diagnostics); MCP-1 (RayBiotech); și adiponectină cu greutate moleculară mare (HMW) (Millipore).
Analize statistice
figura 1. Stânga, histologie microscopică reprezentativă a luminii CLS + grăsime abdominală subcutanată umană. Agregatele de macrofage imunoreactive CD68 (culoare maro) sunt organizate în structuri asemănătoare coroanei în jurul adipocitelor individuale ca semn distinctiv al inflamației cronice localizate în țesutul adipos. Dreapta, țesut adipos CLS-cu absența inelelor macrofage.
Figura 2. A, Densitatea macrofagelor de țesut adipos cuantificată prin imunohistochimie a fost semnificativ mai mare la subiecții CLS + (P
Parametrii clinici și metabolici stratificați în funcție de starea CLS sunt afișați în tabelul 1. După cum se arată, nu au existat diferențe semnificative în parametrii adipozității sau lipidelor plasmatice între grupuri. La acești subiecți cu obezitate severă, am observat o prevalență clinică ridicată a sindromului metabolic atât în grupurile CLS + (71%), cât și în cele CLS− (67%)P= 0,66). În schimb, subiecții CLS + au prezentat niveluri de insulină semnificativ mai mari (21 ± 17 față de 11 ± 7 uIU/ml, P= 0,002) și rezistența la insulină evaluată prin HOMA-IR (5,5 ± 4,5 față de 2,6 ± 1,9, P= 0,002) în comparație cu grupul CLS− (Figura 3). Nu au existat diferențe de grup în utilizarea medicamentelor statinice, a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene, a inhibitorului ECA sau a utilizării blocantului receptorilor angiotensinei, a agenților hipoglicemici sau a stării postmenopauzei (Tabelul 1).
Tabelul 1. Parametri clinici și metabolici stratificați în funcție de starea CLS
Figura 3. Parametri metabolici stratificați în funcție de starea CLS a țesutului adipos. Subiecții CLS + au prezentat concentrații plasmatice de insulină semnificativ mai mari (A; P= 0,002) și rezistența la insulină evaluată prin HOMA-IR (B; P= 0,002) în comparație cu grupul CLS−. Datele sunt prezentate ca medie ± SE.
Date despre funcția vasculară
Pentru întreaga populație, dilatarea medie a fluxului arterial brahial (FMD) a fost de 9,3 ± 4,3%, iar dilatarea mediată de nitroglicerină a fost de 12,2 ± 4,8%. Așa cum se arată în Figura 4, boala aftoasă a arterei brahiale a fost semnificativ afectată în grupul CLS + versus CLS− (8,5 ± 4,4% față de 10,8 ± 3,8%, respectiv, P
Figura 4. Dilatarea mediată de fluxul arterei brahiale (FMD) stratificată în funcție de statusul CLS adipos. Subiecții cu un fenotip de grăsime inflamat (CLS +) au avut o vasodilatație a arterei brahiale dependente de endoteliu semnificativ mai gravăP= 0,02) în comparație cu grupul CLS−. Datele sunt prezentate ca medie ± SE.
Tabelul 2. Parametrii vasculari stratificați în funcție de starea CLS
Expresia genei adipoase și citokinele plasmatice
În studiul de față ne-am concentrat în primul rând pe markerii macrofagelor, deși chemokinele implicate în recrutarea celulelor T sunt, de asemenea, legate de componentele sindromului metabolic, sugerând că răspunsul inflamator implică o interacțiune complexă a diferitelor tipuri de celule imune. 36 O constatare seminală în studiul nostru a fost diferența izbitoare interindividuală în histologia adiposă și expresia genei, independent de IMC, ceea ce a determinat speculațiile că, pentru orice grad dat de adipozitate, o stare mai mare de activitate imunitară în grăsimi este legată de un profil mai proaterogen. În acest context, măsura în care caracterizarea sarcinii inflamatorii se poate adăuga la evaluarea globală a riscului la pacienții obezi merită o investigație suplimentară. Considerăm, astfel, plauzibil că modificările genetice sau fiziologice intrinseci care fac indivizii mai susceptibili la activarea inflamatorie în asociere cu creșterea în greutate îi plasează și pe aceștia la un risc cardiometabolic crescut.
Prezentul nostru studiu are mai multe limitări. Am examinat histologia grăsimilor exclusiv la subiecții obezi, deoarece asigurarea țesutului a fost din punct de vedere tehnic mai sigură și mai fezabilă în acest studiu clinic. Compararea descoperirilor prezente cu un grup slab poate fi centrul investigațiilor viitoare. În plus, ne-am bazat pe un singur site de biopsie pentru a minimiza disconfortul subiectului și rămâne plauzibil ca eșantionarea pe mai multe situri să fi influențat clasificarea subiectului. Cu toate acestea, constatările noastre sunt în conformitate cu studiile clinice anterioare care demonstrează că persoanele cu grade mai mici de disfuncție metabolică par să aibă o povară inflamatorie mai mică. 37 Evaluarea raportului talie-șold nu a fost disponibilă din cauza lipsei măsurătorilor șoldului, deși circumferința taliei a fost similară în ambele grupuri. Am folosit HOMA pentru a evalua sensibilitatea in vivo la insulină, dar recunoaștem că reprezintă doar o aproximare a rezistenței sistemice la insulină. 38 În cele din urmă, nu am găsit diferențe de grup în adipocitokinele plasmatice, altele decât hs-CRP. Studiul nostru actual nu poate fi alimentat pentru a detecta astfel de diferențe sau concentrațiile plasmatice pot să nu reflecte în mod adecvat biologia țesuturilor locale. 39
Pe scurt, într-o cohortă de subiecți obezi am demonstrat că modificările proinflamatorii ale țesutului adipos subcutanat caracterizate prin infiltrarea macrofagelor și expresia citokinelor reglate în sus sunt asociate cu disfuncție endotelială sistemică și rezistență la insulină. Aceste descoperiri sugerează că inflamația din țesutul adipos poate fi legată de leziunea arterială sistemică și de riscul cardiovascular crescut la subiecții obezi.
Original primit la 17 martie 2008; versiunea finală acceptată pe 5 iunie 2008.
Surse de finanțare
Această lucrare a fost susținută de granturile Institutelor Naționale de Sănătate acordate dr. Gokce (R01 HL074097 și HL084213).
- Sunt factori de risc metabolici legați de obezitate modulați prin gradul de rezistență la insulină în
- Blocarea semnalizării trans IL-6 împiedică recrutarea de macrofage din țesutul adipos indus de diete bogate în grăsimi
- O fracție bogată în polifenoli obținută din struguri de masă scade adipozitatea, rezistența la insulină și
- Obiceiuri alimentare mai bune pot înlocui injecțiile cu insulină pentru diabetici
- Un antrenament de rezistență la cap pe care îl poți face oriunde SINGUR