Abstract

OBIECTIV—Obezitatea este adesea asociată cu rezistența la insulină și componentele sindromului metabolic. Cu toate acestea, variațiile mari ale sensibilității la insulină sunt observate la tinerii obezi. Nu este clar dacă o rezistență mai mare la insulină conferă un risc mai mare de comorbidități cardiovasculare și riscul de diabet de tip 2.

risc

PROIECTAREA ȘI METODELE CERCETĂRII- Am investigat caracteristicile fizice și metabolice ale 54 de adolescenți obezi. Ulterior, am asociat 17 tineret moderat rezistent la insulină (grupul MIR) cu 17 tineri sever rezistent la insulină (grupul SIR) pe baza punctelor tăiate pentru sensibilitatea la insulină (sensibilitatea la insulină a grupului MIR în 2 SD și grupul SIR o 2max pe o bandă de alergat), sensibilitate și secreție la insulină (cleme hiperinsulinemice-euglicemice și hiperglicemice), utilizarea substratului (calorimetrie indirectă) și adiponectină și profil lipidic în repaus alimentar.

REZULTATE—Tinerii SIR au avut adipozitate viscerală mai mare (78,3 ± 6,9 vs. 60,3 ± 6,9 cm 2, P = 0,017) și raportul talie-șold (0,91 ± 0,01 vs. 0,86 ± 0,02, P = 0,026) și HDL mai mic (1,0 ± 0,03 față de 1,16 ± 0,06 mmol/l, P = 0,015) decât subiecții MIR cu perechi. A existat o tendință pentru adiponectină (6,1 ± 0,5 față de 8,6 ± 1,1 μg/ml, P = 0,079) și CRF (49,9 ± 3,2 față de 55,2 ± 3,5 ml · min -1 -1 kg kg -1 masă fără grăsimi, P = 0,09) să fie mai mic la subiecții SIR. Tinerii SIR au avut, de asemenea, un echilibru afectat între sensibilitatea la insulină și compensarea celulelor β cu un indice mai mic de dispunere a glucozei.

CONCLUZII- În ciuda IMC similar, gradul de rezistență la insulină are impact asupra riscului de comorbidități metabolice legate de obezitate. Tinerii SIR prezintă un risc mai mare de diabet de tip 2 și boli cardiovasculare.

Deși obezitatea este adesea asociată cu rezistența la insulină și componentele sindromului metabolic, există un subgrup de indivizi obezi care nu se potrivesc acestui profil metabolic (1). Cu variații mari ale sensibilității la insulină, nu este clar ce deosebește copiii obezi moderat rezistenți la insulină de colegii obezi sever rezistenți la insulină și dacă aceștia prezintă un risc mai mic de comorbidități legate de obezitate. Odată cu actuala epidemie de obezitate la copii (2), este important să putem identifica acești indivizi, astfel încât eforturile terapeutice să se poată concentra asupra categoriei mai expuse riscului.

La adulți, persoanele sensibile la insulină, obeze și non-obez, comparativ cu insulinorezistente au niveluri mai ridicate de HDL și adiponectină, insulină și trigliceride mai mici în post, dar nu prezintă diferențe semnificative în tensiunea arterială (3). În mod similar, femeile obeze în postmenopauză care au un nivel normal de metabolizare au cu 49% mai puține grăsimi viscerale, post mai scăzut și test de toleranță la glucoză post-orală niveluri de insulină, trigliceride mai mici și niveluri mai ridicate de HDL decât omologii lor rezistenți la insulină (4). Într-un studiu recent (5), adolescenții obezi sensibili la insulină s-au dovedit a avea grăsimi viscerale și intramiocelulare mai scăzute. Deoarece activitatea fizică și aptitudinea cardiorespiratorie (CRF) independente de greutatea corporală sunt asociate cu rezultate mai bune pentru sănătate (6), am emis ipoteza că tinerii obezi, care sunt mai puțin rezistenți la insulină, au mai multe șanse de a avea CRF mai mare, în plus față de adipozitatea abdominală mai mică, boli cardiovasculare mai bune (BCV) și un risc mai mic de diabet de tip 2. Prin urmare, am investigat trăsăturile fizice și metabolice care disting tinerii obezi, dar moderat insulino-rezistenți (grupul MIR) de tinerii sever rezistenți la insulină (grupul SIR).

PROIECTAREA ȘI METODELE CERCETĂRII

Au fost studiați cincizeci și patru de obezi (IMC mediu 34,9 ± 5,5 kg/m 2) adolescenți albi afro-americani și albi sănătoși. Subiecții au avut obezitate exogenă, fără dovezi clinice de endocrinopatie sau sindroame. Nu au fost implicați în activități fizice regulate sau programe de reducere a greutății și nu au luat medicamente care afectează metabolismul glucozei. Subiecții de sex feminin au fost evaluați în faza foliculară a ciclului menstrual. Toate studiile au fost aprobate de comisia de revizuire instituțională a Universității din Pittsburgh. Participanții la studiu au fost recrutați prin reclame în ziare în comunitate. Au fost obținute consimțământul informat al părinților și acordul copilului. Caracteristicile clinice ale subiecților studiați sunt rezumate în Tabelul 1. Toți subiecții au fost în stadiul Tanner II - V de pubertate la examinare, confirmat de testosteronul plasmatic la bărbați și estradiolul la subiecții feminini.

Studii cu cleme

Fiecare participant a suferit o clemă hiperinsulinemică-euglicemică și un studiu de clemă hiperglicemiantă după 10-12 ore de post, la intervale de 1 - 3 săptămâni, în ordine aleatorie. Participanții au fost admiși la Centrul General de Cercetare Clinică în după-amiaza dinaintea zilei testării.

Sensibilitate in vivo la insulină

S-a obținut o probă de sânge în repaus alimentar pentru determinarea colesterolului, LDL, HDL, VLDL, trigliceridelor, HbA1c (A1C), proinsulinei, C-peptidei și adiponectinei. Producția de glucoză endogenă în repaus alimentar a fost măsurată cu o perfuzie amorsată cu viteză constantă de [6,6-2 H2] glucoză (0,306 ± 0,009 μmol · kg -1 -1 min -1) (Isotech, Miamisburg, OH) (7,8). Sângele a fost prelevat la începutul perfuziei de izotop de 2 ore și la fiecare 10 minute de la -30 la 0 ori (perioada bazală) pentru determinarea glucozei plasmatice, a insulinei și a îmbogățirii izotopice a glucozei. Calculele cifrei de afaceri pe post au fost făcute în ultimele 30 de minute ale perioadei bazale. Metabolizarea glucozei mediată de insulină și sensibilitatea la insulină au fost evaluate în timpul unei cleme hiperinsulinemice-euglicemice de 3 ore (7,8). Insulina cristalină intravenoasă (Humulin; Lilly, Indianapolis, IN) a fost perfuzată la o rată de 80 mU/m2 pe minut (7). Glucoza plasmatică a fost fixată la 5,6 mmol/l cu o perfuzie cu rată variabilă de 20% dextroză, pe baza determinărilor arteriale de glucoză plasmatică la fiecare 5 minute. Calorimetria indirectă continuă de către o hota ventilată (monitor metabolic Deltatrac; Sensormedics, Anaheim, CA) a fost utilizată pentru a măsura producția de CO2, consumul de O2 și coeficientul respirator. Măsurătorile au fost făcute timp de 30 de minute la momentul inițial și la sfârșitul clemei euglicemice (9).

Secreția de insulină in vivo

Secreția de insulină în prima și a doua fază a fost evaluată în timpul unei cleme hiperglicemice de 2 ore (8). Glucoza plasmatică a fost crescută rapid la 12,5 mmol/l și menținută cu o rată de perfuzie variabilă de 20% dextroză. În noaptea dinaintea clemei, tensiunea arterială a fost măsurată între orele 22:00 și 23:00. si a doua zi dimineata intre 6 si 7 a.m. în decubit dorsal (8).

Compozitia corpului

Compoziția corpului a fost determinată prin absorptiometrie cu raze X cu energie dublă și țesut adipos abdominal subcutanat și țesut adipos visceral (TVA) printr-o tomografie computerizată cu o singură felie la L4-L5 (8).

Absorbția maximă de O2 a fost măsurată folosind protocolul Bruce cu mai multe etape raportat de noi la copii înainte (10). V o 2max a fost indexat la masa corporală totală (ml · kg −1 · min −1) și masa fără grăsimi (FFM; ml · min −1 · kg FFM −1).

Măsurători biochimice

Glucoza plasmatică a fost măsurată cu un analizor de glucoză (Yellow Springs Instrument, Yellow Springs, OH), insulină prin radioimunotest (8), adiponectină printr-un kit de radioimunotest (Linco Research) (7), A1C prin cromatografie lichidă de înaltă performanță (Tosoh Medics), și lipide folosind standardele Centrelor pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (7). Îmbogățirea glucozei cu deuteriu în plasmă a fost determinată pe un spectrometru de masă Hewlett-Packard 5971 (Hewlett-Packard, Palo Alto, CA) cuplat la un cromatograf de gaz seria 5890 ca mai înainte (7).

Calcule

Producția de glucoză hepatică în repaus alimentar a fost calculată în ultimele 30 de minute ale perfuziei de izotop de 2 ore în conformitate cu ecuațiile de diluare a trasorului în stare de echilibru (7). Viteza de eliminare a glucozei stimulată de insulină (Rd) a fost calculată în ultimele 30 de minute ale clemei euglicemice pentru a fi egală cu viteza perfuziei exogene de glucoză. Sensibilitatea la insulină periferică a fost calculată prin împărțirea Rd la nivelul de insulină cu clemă la starea de echilibru (SSEU) (8). Rata de eliminare metabolică a insulinei a fost calculată prin împărțirea ratei de perfuzie a insulinei cu creșterea Δ a insulinei circulante în timpul SSEU (8). Vitezele de oxidare a glucidelor și lipidelor stimulate de insulină au fost calculate conform formulelor Frayn (11) din datele calorimetrice indirecte. Eliminarea oxidativă a glucozei a fost estimată prin scăderea ratei de oxidare a glucozei din totalul Rd.

În timpul clemei hiperglicemice, concentrația de insulină în prima fază a fost calculată ca medie a cinci determinări de la 2,5 la 12,5 minute după bolusul de dextroză. A doua fază a fost calculată ca medie a opt determinări de la 15 la 120 de minute (8). Indicele de dispunere a glucozei a fost calculat ca produs al sensibilității la insulină ori de insulină în prima fază.

Statistici

Analizele statistice au fost efectuate folosind ANOVA, urmată de corecția post hoc Bonferroni pentru trei comparații de grup. Am folosit testul t asociat sau analiza Wilcoxon a sumei de rang pentru a compara grupurile obeze cu perechi, corelația lui Spearman și analizele de regresie multiplă pentru relațiile bivariate și multivariate și statistici de regresie a estimării curbelor pentru a evalua relația dintre secreția de insulină și sensibilitatea la insulină. Datele sunt prezentate ca mijloace ± SE. Valoarea P cu două cozi ≤0,05 a fost considerată semnificativă statistic.

REZULTATE

Subiecte de studiu (Tabelul 13)

Adolescenții obezi au fost împărțiți în două grupuri pe baza punctelor de tăiere pentru sensibilitatea la insulină la adolescenții cu greutate normală (grupul NW). NW și adolescenții obezi au făcut parte din investigațiile noastre în curs de desfășurare a factorilor determinanți ai sensibilității și secreției la insulină în timpul copilăriei. Sensibilitatea la insulină a grupului MIR a fost în limita a 2 SD sub media subiecților NW, iar sensibilitatea la insulină a grupului SIR a fost -1,1 min -1 la pmol/l) din sensibilitatea medie la insulină a adolescenților NW. Tabelul 1 prezintă caracteristicile celor două grupuri obeze (MIR versus SIR) comparativ cu adolescenții NW. Din 54 de adolescenți obezi, 23 (43%) au fost clasificați ca MIR și 31 (57%) ca subiecți SIR. Grupul SIR a avut IMC mai mare, raportul talie-șold și grăsime viscerală și subcutanată în comparație cu grupurile MIR și NW. Nu au existat diferențe în raportul talie-șold și profilul lipidic între grupurile MIR și NW.

Caracteristicile fizice și profilul metabolic al subiecților SIR-pair cu MIR (Tabelul 2)

Pentru a controla diferențele în IMC, rasă și sex între grupurile SIR și MIR, am asociat 17 subiecți MIR și 17 subiecți SIR cu privire la aceste variabile. Toți subiecții au fost pubertali (Tanner II - V). În ciuda IMC similar, procent de grăsime corporală, masă grasă și grăsime abdominală subcutanată, adolescenții SIR au avut un TVA semnificativ mai mare și un raport mai mare talie-șold, insulină de post, C-peptidă, proinsulină și raport triglicerid-HDL și HDL mai scăzut și o tendință pentru niveluri mai mici de adiponectină decât subiecții MIR. Adolescenții MIR și SIR au avut glucoză de post similară (5,4 ± 0,06 față de 5,5 ± 0,09 mmol/l), A1C (5,3 ± 0,1% în ambele) și tensiune arterială sistolică și diastolică (Tabelul 2).

Analiza regresiei multiple

Deoarece au existat diferențe semnificative între subiecții MIR asociată perechii versus SIR în raportul HDL, TVA și talie-șold în ciuda IMC similar, am procedat la investigarea dacă diferențele de sensibilitate la insulină în rândul acestor copii obezi determină măsurile rezultatului cardiovascular (HDL, LDL, raportul trigliceridelor la HDL și tensiunea arterială sistolică și diastolică) independent de IMC. Am efectuat analize de regresie multiplă cu fiecare rezultat ca variabilă dependentă și IMC și sensibilitatea la insulină ca variabile independente. Sensibilitatea la insulină independentă de IMC a explicat ∼8% din varianța în HDL (R 2 = 0,08, P = 0,03), dar nu și în celelalte variabile dependente. Pe de altă parte, TVA independent de IMC și sensibilitatea la insulină a explicat ~ 20% din varianța raportului trigliceridă-HDL (R 2 = 0,198, P 2 = 0,15, P = 0,04). Varianța tensiunii arteriale LDL (R 2 = 0,10, P = 0,02) și sistolică (R 2 = 0,10, P = 0,03) și diastolică (R 2 = 0,12, P = 0,001) a fost atribuită IMC independent de sensibilitatea la insulină.

Date de prindere în MIR potrivite perechi versus SIR (Fig. 1 și 2)

Per proiectare, sensibilitatea la insulină a fost mai mică la copiii SIR față de perechea potrivită MIR (1,4 ± 0,1 față de 3,6 ± 0,3 μmol · kg -1 -1 min -1 la pmol/l, P -1,1 kg FFM -1 la pmol/l, P −1 · min −1, P = 0,001). Indicele de dispunere a glucozei a fost mai scăzut în grupul SIR (1,91 ± 0,22 vs. 3,70 ± 0,37 mmol · min -1 -1 kg kg -1, P = 0,002), în ciuda insulinei în prima fază mai mare (1.422,4 ± 194,3 vs. 1.066,2 ± 94,0 pmol/l, P = 0,022) (Fig. 1). Producția de glucoză hepatică nu a fost diferită între cele două grupuri (13,4 ± 0,85 față de 13,0 ± 0,70 μmol · kg -1 -1 min -1). Eliminarea totală, oxidativă și neoxidativă a glucozei a fost mai mică la subiecții SIR. În timpul hiperinsulinemiei, supresia oxidării grăsimilor a fost mai mică la adolescenții SIR (1,29 ± 0,19 vs. 1,94 ± 0,26 μmol · kg -1 -1 min -1, P = 0,039) (Fig. 2).

CRF, cheltuielile de energie și utilizarea substratului la subiecți MIR-SIR versus SIR

V o 2max, o măsură a CRF, a avut tendința de a fi mai mică la adolescenții SIR (Tabelul 2). Cheltuielile de energie de repaus, coeficientul respirator, glucoza și oxidarea grăsimilor nu au fost diferite între cele două grupuri (datele nu sunt prezentate). Cu toate acestea, în timpul condițiilor stimulate de insulină ale clemei hiperinsulinemice, coeficientul respirator (0,89 ± 0,01 față de 0,93 ± 0,01, P = 0,017), consumul de energie (22,3 ± 0,67 față de 23,9 ± 0,75 kcal · kg −1 · min −1, P = 0,05), iar oxidarea glucozei (14,3 ± 0,9 vs. 17,6 ± 0,6 μmol · kg -1 -1 min -1, P = 0,005) au fost mai mici, în timp ce oxidarea grăsimilor a fost mai mare (1,58 ± 0,19 vs. 0,90 ± 0,17 μmol · kg -1 -1 min -1, P = 0,022) în grupul SIR versus MIR.

CONCLUZII

Prezentul studiu demonstrează că, în ciuda IMC similar, există adolescenți obezi care sunt doar moderat rezistenți la insulină și prezintă un risc mai mic de comorbidități asociate obezității, comparativ cu cei cu rezistență severă la insulină. Acești adolescenți MIR au o capacitate fizică mai mare, TVA mai scăzut, niveluri mai ridicate de adiponectină și o utilizare mai bună a substratului și un consum de energie comparativ cu grupul SIR. Mai mult, au un echilibru păstrat de compensare secretorie a celulelor β la rezistența la insulină, diminuând riscul lor de progresie la diabetul de tip 2. Mai mult, raportul lor mai scăzut al trigliceridelor la HDL și profilul HDL mai ridicat ar sugera un risc mai mic de BCV. Acest studiu se adaugă literaturii limitate existente, oferind 1) o comparație între două grupuri de adolescenți obezi, sever versus moderat rezistent la insulină, strict definite pe baza datelor la tinerii cu greutate normală și perechi potrivite pentru IMC, etnie, sex și pubertate; 2) informații despre CRF; 3) informații despre utilizarea energiei și a substratului; și 4) evaluarea in vivo a sensibilității și secreției la insulină simultan.

În ultimii ani, cercetătorii au devenit conștienți de existența indivizilor „în formă de grăsime” (12). În studiile populației, pe baza măsurării sensibilității la insulină cu clema hiperinsulinemică-euglicemică la 1.146 caucazieni sănătoși, cu vârsta cuprinsă între 18 și 85 de ani, s-a demonstrat că rezistența la insulină (definită ca o 2max a fost un factor determinant mai critic al sensibilității la insulină decât procentul de grăsime corporală (25). În studiul realizat de Brochu și colab. (4), femeile obeze sensibile la insulină față de cele rezistente au avut CRF similar. Rămâne de stabilit dacă tendința de CRF mai mare în grupul MIR va deveni mai semnificativă dacă mai mult subiectele sunt studiate.

Din perspectiva clinică practică, copiii SIR au avut un raport talie-șold semnificativ mai ridicat, insulină de post mai mare, HDL mai scăzut și o tendință spre CRF mai slab și niveluri mai mici de adiponectină. Rezultate similare au fost raportate de câteva studii care abordează riscul metabolic al obezității la adulți (3,4) și copii (5). Cu toate acestea, sunt necesare mai multe cercetări la copii pentru a obține puncte specifice de reducere pentru diferitele variabile, cu o evaluare atentă a sensibilității și specificității, pentru a permite distincția între copiii moderat față de cei sever rezistenți la insulină.

Pe scurt, concluzionăm că, în ciuda IMC similar la tinerii obezi, există diferențe în gradul de sensibilitate la insulină și consecințele metabolice. Tinerii sever rezistenți la insulină prezintă un risc mai mare de comorbidități legate de obezitate, inclusiv riscul de diabet de tip 2 și dislipidemie. Rămâne de stabilit dacă diferențele în sensibilitatea la insulină provin din adipozitatea viscerală mai mare sau duc la obezitate abdominală. De asemenea, rămâne de stabilit dacă acest fenotip de risc este programat genetic, dar este modulat din punct de vedere al mediului pentru a permite intervenții terapeutice.