Abstract

Diabetul zaharat este o boală cronică care duce la complicații, inclusiv boli de inimă, accident vascular cerebral, insuficiență renală, orbire și leziuni ale nervilor. Diabetul de tip 2, caracterizat prin rezistența țesutului țintă la insulină, este epidemic în societățile industrializate și este puternic asociat cu obezitatea; cu toate acestea, mecanismul prin care adipozitatea crescută determină rezistența la insulină nu este clar. Aici arătăm că adipocitele secretă o moleculă de semnalizare unică, pe care am numit-o rezistină (pentru rezistența la insulină). Nivelurile de rezistență circulantă sunt scăzute de medicamentul antidiabetic rosiglitazonă și cresc în formele genetice de obezitate induse de dietă. Administrarea anticorpului anti-rezistin îmbunătățește glicemia și acțiunea insulinei la șoareci cu obezitate indusă de dietă. Mai mult, tratamentul șoarecilor normali cu rezistină recombinantă afectează toleranța la glucoză și acțiunea insulinei. Absorbția glucozei stimulată de insulină de către adipocite este îmbunătățită prin neutralizarea rezistinei și este redusă prin tratamentul cu rezistență. Rezistina este astfel un hormon care leagă potențial obezitatea de diabet.

rezistină

Opțiuni de acces

Abonați-vă la Jurnal

Obțineți acces complet la jurnal timp de 1 an

doar 3,58 EUR pe număr

Toate prețurile sunt prețuri NET.
TVA va fi adăugat mai târziu în casă.

Închiriați sau cumpărați articol

Obțineți acces limitat la timp sau la articol complet pe ReadCube.

Toate prețurile sunt prețuri NET.

Referințe

Nathan, D. M. Complicații pe termen lung ale diabetului zaharat. Eng. Nou J. Med. 328, 1676–1685 (1993).

Taylor, S. I. Deconstruirea diabetului de tip 2. Celulă 97, 9-12 (1999).

Kopelman, P. G. Obezitatea ca problemă medicală. Natură 404, 635–643 (2000).

Kahn, C. R., Vicent, D. și Doria, A. Genetica diabetului zaharat non-insulino-dependent (tip II). Annu. Rev. Med. 47, 509–531 (1996).

Boden, G. Rolul acizilor grași în patogeneza rezistenței la insulină și NIDDM. Diabet 46, 1-10 (1997).

Hotamisligil, G. S. Rolul receptorilor TNFα și TNF în obezitate și rezistență la insulină. J. Int. Med. 245, 621–625 (1999).

Spiegelman, B. M. & Flier, J. S. Adipogeneza și obezitatea: completând imaginea de ansamblu. Celulă 87, 377–389 (1996).

Mohamed-Ali, V., Pinkney, J. H. & Coppack, S. W. Țesutul adipos ca organ endocrin și paracrin. Int. J. Obes. Raporta. Metab. Tulburare. 22, 1145-1158 (1998).

Friedman, J. M. și Halaas, J. L. Leptin și reglarea greutății corporale la mamifere. Natură 395, 763–770 (1998).

Shimomura, I., Hammer, R. E., Ikemoto, S., Brown, M. S. și Goldstein, J. L. Leptina inversează rezistența la insulină și diabetul zaharat la șoareci cu lipodistrofie congenitală. Natură 401, 73–76 (1999).

Moller, D. E. Rolul potențial al TNFα în patogeneza rezistenței la insulină și a diabetului de tip 2. Tendințe endocrinol. Metab. 11, 212-217 (2000).

Henry, R. R. Thiazolidinediones. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 26, 553-573 (1997).

Lehmann, J. M. și colab. Un tiazolidinedionă antidiabetică este un ligand cu afinitate ridicată pentru receptorul γ (PPARγ) activat de proliferatorul nuclear al peroxizomului. J. Biol. Chem. 270, 12953– 12956 (1995).

Tontonoz, P., Hu, E., Graves, R. A., Budavari, A. I. și Spiegelman, B. M. mPPARγ2: regulator specific țesutului unui amplificator adipocit. Gene Dev. 8, 1224– 1234 (1994).

Chawla, A., Schwarz, E. J., Dimaculangan, D. D. și Lazar, M. A. Receptor activat de proliferator peroxiom γ (PPARγ): Expresia și inducția predominantă a adipozei la începutul diferențierii adipocite. Endocrinologie 135, 798–800 (1994).

Barak, Y. și colab. PPARγ este necesar pentru dezvoltarea țesutului placentar, cardiac și adipos. Mol. Celulă 4, 585–595 (1999).

Rosen, E. D. și colab. PPARγ este necesar pentru diferențierea țesutului adipos in vivo și in vitro. Mol. Celulă 4, 611–617 (1999).

Tontonoz, P., Hu, E. și Spiegelman, B. M. Stimularea adipogenezei în fibroblaste de către PPARγ2, un factor de transcripție activat cu lipide. Celulă 79, 1147-1156 (1994).

Willson, T. M., Brown, P. J., Sternbach, D. D. și Henke, B. R. PPAR-urile: de la receptorii orfani la descoperirea medicamentelor. J. Med. Chem. 2000, 527–550 (2000).

Mukherjee, R. și colab. Sensibilizarea șoarecilor diabetici și obezi la insulină de către agoniștii receptorilor retinoizi X. Natură 386, 407–410 (1997).

Barroso, eu. și colab. Mutații negative dominante la PPARγ umane asociate cu rezistență severă la insulină, diabet zaharat și hipertensiune. Natură 402, 880-883 (1999).

Kubota, N. și colab. PPARγ mediază hipertrofia adipocitelor induse de dietă bogată în grăsimi și rezistența la insulină. Mol. Celulă 4, 597 –609 (1999).

Miles, P. D., Barak, Y., He, W., Evans, R. M. și Olefsky, J. M. Îmbunătățirea sensibilității la insulină la șoareci heterozigoți pentru deficit de PPAR-γ. J. Clin. Investi. 105, 287–292 (2000).

Holcomb, I. N. și colab. FIZZ1, o nouă proteină secretată bogată în cisteină asociată cu inflamația pulmonară, definește o nouă familie de gene. EMBO J. 19, 4046–4055 (2000).

Steppan, C. M. și colab. O familie de molecule asemănătoare rezistenței tisulare. Proc. Natl Acad. Știință. Statele Unite ale Americii (în presă).

VanHeek, M. și colab. Șoarecii obezi induși de dietă dezvoltă rezistență periferică, dar nu centrală, la leptină. J. Clin. Investi. 99, 385-390 (1997).

Ahima, R. S. și colab. Rolul leptinei în răspunsul neuroendocrin la post. Natură 382, 250–252 (1996).

Semințe, B. PPARγ și carcinom colorectal: conflicte într-o familie nucleară. Nature Med. 4, 1004–1005 (1998).

Tontonoz, P., Nagy, L., Alvarez, J. G., Thomazy, V. A. și Evans, R. M. PPARγ promovează diferențierea monocitelor/macrofagelor și absorbția LDL oxidat. Celulă 93, 241 –252 (1998).

Shao, D. și Lazar, M. A. PPARγ, C/EBPα, starea ciclului celular și angajamentul de diferențiere a adipocitelor. J. Biol. Chem. 272, 21473–21478 (1997).

Huang, E. Y. și colab. Corepresorii receptorilor nucleari sunt parteneri cu histona deacetilaze de clasa II într-o cale de represiune independentă de Sin3. Gene Dev. 14, 45-54 (2000).

Speicher, D. W. și Reim, D. în Protocoale actuale în știința proteinelor (eds Coligan, J. E., Dunn, B. M., Ploegh, H. L., Speicher, D. W. & Wingfield, P. T.) 11.10.11–11.10.38 (John Wiley & Sons, New York, 1997).

Hausdorff, S. F. și colab. Identificarea țintelor sensibile la wortmannin în adipocite 3T3-L1. J. Biol. Chem. 274, 24677– 24684 (1999).

Nakai, K. & Horton, P. PSORT: un program pentru detectarea sortării semnalelor în proteine ​​și prezicerea localizării lor subcelulare. Tendințe Biochem. Știință. 24, 34-36 (1999).

Nielsen, H., Engelbrecht, J., Brunak, S. & von Heijne, G. Identificarea peptidelor semnal procariote și eucariote și predicția siturilor de clivaj ale acestora. Protein Engng 10, 1-6 (1997).

Mulțumiri

Mulțumim lui D. Shao pentru ajutor cu primele etape ale acestui proiect, iar M. Brown, M. S. Brown, J. Cunningham, T. Lawrence, M. Birnbaum, J. Stephens, A. Swick și laboratorul Lazar pentru discuții. Îi recunoaștem pe D. Reim și D. Speicher de la Wistar Protein Microchemistry/MS Facility pentru analiza secvenței; H. Collins și nucleul Radioimmunoassay al Penn Diabetes Center și J. Moffett; și G. Swain și nucleul de morfologie al Centrului Penn pentru studiul molecular al bolilor digestive. Această lucrare a fost susținută de subvenții NIDDK acordate M.A.L. și de Penn Diabetes Center. C.M.S. a fost susținut de o bursă de cercetare postdoctorală nerestricționată de la Pfizer. E.J.B. a fost susținut de o bursă de cercetare studențească de la American Diabetes Association. R.R.B. este stagiar al programului de instruire în domeniul științificilor medicali.

Informatia autorului

Afilieri

Divizia de endocrinologie, Departamentele de Medicină și Genetică, Diabet și Metabolism și Centrul de Diabet Penn, Școala de Medicină a Universității din Pennsylvania, Philadelphia, 19104, Pennsylvania, SUA

Claire M. Steppan, Shannon T. Bailey, Savitha Bhat, Elizabeth J. Brown, Ronadip R. Banerjee, Christopher M. Wright, Hiralben R. Patel, Rexford S. Ahima și Mitchell A. Lazar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar