Jens Otto L. Jørgensen

glucoza

Departamentul de endocrinologie și medicină internă

Spitalul Universitar Aarhus

DK-8000 Aarhus C (Danemarca)

Articole similare pentru „”

  • Facebook
  • Stare de nervozitate
  • LinkedIn
  • E-mail

Abstract

Pacienții cu acromegalie activă sunt frecvent rezistenți la insulină, intoleranți la glucoză și sunt expuși riscului de a dezvolta diabet zaharat de tip 2. În același timp, acești pacienți au un fenotip relativ slab asociat cu mobilizarea și oxidarea acizilor grași liberi. Aceste caracteristici sunt inversate prin îndepărtarea chirurgicală curativă a adenomului care produce hormonul de creștere (GH). Modelele de acromegalie ale șoarecilor împărtășesc multe dintre aceste caracteristici, incluzând un fenotip slab și tendința la diabetul de tip 2. Există, totuși, diferențe de specie în ceea ce privește ratele de oxidare a glucozei și a grăsimilor, precum și a mecanismelor specifice care stau la baza rezistenței la insulină indusă de GH. Impactul tratamentului cu acromegalie asupra sensibilității la insulină și a toleranței la glucoză depinde de modalitatea de tratament (de exemplu, analogii somatostatinei suprimă și secreția de insulină, în timp ce antagonistul GH restabilește sensibilitatea la insulină). Interacțiunea dintre cercetarea pe animale și studiile clinice s-a dovedit utilă în domeniul acromegaliei și ar trebui continuată pentru a înțelege acțiunile metabolice ale GH.

Introducere

Hiperinsulinemia, intoleranța la glucoză și diabetul zaharat evident sunt caracteristici comune ale acromegaliei active [1] și se presupune că aceste anomalii contribuie la creșterea observată a morbidității și mortalității cardiovasculare [2].

Tratamentul acromegaliei a suferit modificări și îmbunătățiri importante în ultimele decenii, cu introducerea analogilor somatostatinei cu eliberare lentă (SA) și a antagonistului receptor receptor GH (GHR) pegvisomant. Acest lucru ne-a extins și cunoștințele cu privire la metabolismul glucozei și al grăsimilor înainte și după tratament. În acest sens, este interesant faptul că SA suprimă nu numai secreția de GH din adenom, ci și secreția de insulină din celulele β pancreatice. În plus, somatostatina exercită efecte directe asupra ficatului și asupra mușchilor scheletici care pot influența efectele terapeutice generale [9,10]. Mai recent, o SA cu o afinitate ridicată pentru receptorul somatostatinei subtipul 5 (SST5) s-a dovedit eficace, dar este, de asemenea, asociată cu o hiperglicemie mai pronunțată [11]. În plus față de studiile clinice, s-au dezvoltat linii de șoarece transgenice care supraexprimă GH și un antagonist GH și contribuie la înțelegerea noastră mecanicistă a fiziopatologiei și a tratamentului acromegaliei.

Această revizuire se va concentra pe metabolismul glucozei și al grăsimilor la modelele de șoareci cu exces de GH și la pacienții cu acromegalie înainte și după tratament chirurgical și medical.

Lecții de la șoareci transgenici GH

Metabolismul glucozei la șoarecii transgenici GH

Compoziția corpului și metabolismul lipidic al șoarecilor transgenici GH

FIG. 1

Greutatea longitudinală și măsurarea compoziției corpului la șoarecii transgenici GH și transgenici GHA. Imaginea centrală arată un șoarece transgenic GH masculin reprezentativ, un șoarece de tip sălbatic (WT) și un șoarece transgenic GHA la vârsta de 6 luni. În stânga imaginii, sunt furnizate grafice care arată greutatea corporală (sus) și procentul de masă grasă (jos) de la vârsta de 4 până la 52 de săptămâni pentru controalele transgenice GH și pentru colegii de gunoi (adaptate cu permisiunea lui Palmer și colab. [13]). În partea dreaptă a imaginii, sunt furnizate grafice care arată greutatea corporală (sus) și procentul de masă grasă (jos) de la vârsta de 4 până la 82 de săptămâni pentru șoarecii transgenici GHA și controalele pentru colegii de gunoi (adaptate cu permisiunea lui Berryman și colab. [63]) . Rețineți că șoarecii bGH au o greutate corporală semnificativ mai mare pe tot parcursul vieții, în timp ce șoarecii GHA sunt relativ pitici la începutul vieții, dar recuperează greutatea corporală până la vârsta de aproximativ 1 an. În ceea ce privește procentul de grăsime corporală, șoarecii bGH au inițial un procent mai mare de masă grasă, dar nu prezintă câștiguri semnificative în comparație cu creșterea izbitoare a masei grase pentru controalele pentru colegii de gunoi. În schimb, șoarecii GHA sunt relativ obezi de-a lungul vieții.

Glucoza și metabolismul grăsimilor la pacienții cu acromegalie înainte și după intervenția chirurgicală hipofizară

Rezistența la insulină hepatică și periferică și creșterea volumului de glucoză sunt caracteristici cunoscute ale acromegaliei active [44,45]. Rezistența la insulină în mușchii scheletici în ceea ce privește eliminarea redusă a glucozei neoxidative a fost, de asemenea, documentată cu tehnica antebrațului în combinație cu calorimetria indirectă [46].

Møller și colab. [47] au studiat metabolismul substratului și sensibilitatea la insulină la pacienții acromegalici nou diagnosticați înainte și câteva luni după adenomectomia cu succes. Nivelurile bazale de insulină și glucoză au fost semnificativ crescute înainte de operație și s-au normalizat ulterior. Acromegalia activă a fost, de asemenea, însoțită de o absorbție redusă a glucozei pentru antebraț, o creștere a debitului hepatic de glucoză și rezistența la insulină în mușchiul scheletic, toate normalizate după intervenția chirurgicală [47]. O relație între markerii biochimici ai activității bolii și homeostazia glucozei după intervenție chirurgicală a fost, de asemenea, raportată în ceea ce privește o prevalență mai mare a intoleranței la glucoză la pacienții cu boală reziduală după operație [48] și o corelație inversă între valorile serice IGF-I și insulină sensibilitate [2].

Pacienții cu acromegalie activă sunt, de asemenea, caracterizați prin niveluri crescute de FFA și alți intermediari lipidici (de exemplu, glicerol și 3-hidroxibutirat), împreună cu rate crescute de oxidare a lipidelor și absorbția antebrațului de 3-hidroxibutirat în ciuda hiperinsulinemiei compensatorii, toate acestea fiind inversate prin vindecarea chirurgicală [47]. Evaluarea ratelor de rotație (fluxuri) de FFA prin intermediul cineticii trasoare nu a fost efectuată la pacienții cu acromegalie, dar s-a demonstrat că administrarea GH la adulții cu deficit de GH crește, de asemenea, fluxul de [9, 10-3 H] palmitat (un acid gras) concomitent cu niveluri ridicate de palmitat și rate de oxidare a lipidelor [49].

Tratamentul medical al acromegaliei

Analogii somatostatinei

Impactul administrării SA asupra metabolismului glucozei și a grăsimilor este ambiguu din cauza suprimării concomitente a GH și a efectelor supresive asupra secreției de insulină și glucagon [50,51]. Mai mult, somatostatina poate îmbunătăți, de asemenea, absorbția glucozei musculare stimulată de insulină prin efecte periferice directe [10,52]. Efectul net este astfel un echilibru între suprimarea efectelor antagoniste ale insulinei de GH și glucagon, suprimarea secreției de insulină și efectele periferice putative ale somatostatinei asupra absorbției glucozei.

Datele privind impactul administrării SA asupra lipolizei și oxidării lipidelor sunt rare. Teoretic, rezultatul net este un echilibru între suprimarea atât a GH, care este lipolitică, cât și a insulinei, care este lipogenă și antilipolitică. Un studiu pe termen scurt cu octreotidă a înregistrat creșteri postprandiale ale nivelurilor serice de FFA ca răspuns la octreotidă [57]. În consecință, avem date care sugerează că pacienții acromegalici bine controlați în timpul tratamentului cu SA cu acțiune îndelungată prezintă niveluri serice crescute de FFA în repaus în comparație cu pacienții controlați chirurgical [unpubl. date].

Pegvisomant

Pegvisomant este un analog GH care funcționează ca un antagonist specific al GHR. Include o singură substituție de aminoacizi la poziția 120, care corespunde situsului de legare 2 pentru GHR și 8 substituții de aminoacizi în situsul de legare 1, în plus față de resturile de polietilen glicol care cresc timpul de înjumătățire al moleculei [59]. Se leagă de GHR în concurență cu GH-ul nativ și previne modificările conformaționale ale dimerului GHR preformat, care sunt critice pentru transducția semnalului [59].

Terapia pegvisomantă normalizează efectiv nivelurile IGF-I la mai mult de 90% dintre pacienți, dintre care mulți au fost parțial rezistenți la SA [65], iar acest lucru este asociat cu o reducere a concentrațiilor plasmatice de glucoză plasmatică [66] și a nivelurilor de HbA1c [67, 68]. Efectele benefice ale pegvisomantului asupra metabolismului glucozei par să implice îmbunătățirea toleranței la glucoză [69], precum și a sensibilității la insulină [70,71]. Există, de asemenea, date care susțin că toleranța la glucoză se îmbunătățește la pacienții parțial rezistenți la SA dacă tratamentul este combinat cu pegvisomant [69,72].

Datele publicate privind terapia pegvisomantă și metabolismul FA sunt ambigue, un studiu raportând o supresie moderată a lipolizei și a nivelurilor nocturne de FFA [73] și un alt studiu care nu a înregistrat diferențe semnificative în nivelurile de FFA, lipoliză sau oxidarea lipidelor [71]. Se poate concepe că suprimarea prelungită a efectelor lipolitice ale GH (prin pegvisomant) va crește masa de grăsime, care, la rândul său, va tinde în cele din urmă să provoace creșteri ale nivelurilor FFA. Cu toate acestea, este important de menționat că îmbunătățirile induse de pegvisomant în toleranța la glucoză și sensibilitatea la insulină sunt menținute în timpul tratamentului pe termen lung [74].

rezumat

Acromegalia activă este asociată cu intoleranță la glucoză, în ciuda hiperinsulinemiei compensatorii și a rezistenței hepatice, precum și a insulinei periferice. Se presupune că aceste aberații contribuie la excesul de mortalitate. Studii recente obținute din șoareci modele de exces de GH și dezvoltarea unui antagonist specific GH (și un model de șoareci care supraexprimă această moleculă) au furnizat date noi cu privire la interacțiunea dintre starea GH și metabolismul glucozei și al grăsimilor. Mai mult, o nouă SA cu un model unic de afinitate SSTR a atras atenția din nou asupra metabolismului glucozei în funcție de acromegalie și de tratamentul acesteia.

FIG. 2

Mecanisme care stau la baza rezistenței la insulină indusă de GH în mușchiul scheletic. Datele la subiecții umani indică o asociere cauzală între lipoliza indusă de GH și respectiv inhibarea absorbției de glucoză; s-a demonstrat de asemenea suprimarea piruvatului dehidrogenazei de către GH, care inhibă în cele din urmă oxidarea glucozei. Datele la șoareci indică faptul că GH poate acționa prin suprimarea directă a căilor de semnalizare a insulinei. UDP = Uridină difosfat glucoză; CoA = coenzima A; PDH = piruvat dehidrogenază; OOA = oxaloacetat.

În general, se presupune că efectele supresive ale SA convenționale asupra secreției de insulină nu constituie o problemă semnificativă clinic pentru pacienții tratați cu acești compuși. Totuși, acest lucru se va schimba odată cu utilizarea pasireotidei. În stadiul actual, rămâne incert modul în care acest medicament se va încadra în algoritmul de tratament și modul în care efectele diabetogene sunt cel mai bine atenuate.

În concluzie, aberațiile metabolice observate atât la șoarecii transgenici GH, cât și la pacienții cu acromegalie oferă o perspectivă importantă asupra numeroaselor acțiuni ale GH, ceea ce se traduce printr-un fenotip slab și o predispoziție la diabetul zaharat, printre altele. Rămâne de investigat în continuare gradul în care aceste efecte contribuie la morbiditatea și mortalitatea generală în acromegalie. O mai bună înțelegere va necesita cercetări continue la șoareci și oameni și poate genera date relevante pentru înțelegerea noastră a bolilor mai răspândite, cum ar fi obezitatea și diabetul de tip 2.

Pentru lecturi suplimentare despre acromegalie în acest număr, a se vedea [83,84,85,86,87,88,89,90,91,92].