Nutriție și genetică, JM - USDA - HNRCA la Universitatea Tufts, Boston, Massachusetts, SUA

modulare

Nutriție și genetică, JM - USDA - HNRCA la Universitatea Tufts, Boston, Massachusetts, SUA

Abstract

Promisiunile revoluției genomice au atras în acest domeniu un număr mare de alte discipline științifice, inclusiv științele nutriționale. Beneficiile potențiale ale valorificării puterii genomicii pentru prevenirea dietetică a bolilor sunt enorme și imposibil de ignorat, iar această nouă abordare este considerată viitorul cercetării nutriționale (1), (2), (3), (4), 5), (6)).

Traducerea practică majoră a cercetării nutriționale în sănătatea publică constă în definirea unor recomandări dietetice optime care vizează prevenirea bolilor și promovarea sănătății pentru fiecare etapă a vieții umane. În acest scop, mai multe orientări dietetice au fost implementate în Statele Unite de peste 90 de ani pentru a îmbunătăți sănătatea populației generale și a celor cu risc crescut de boli specifice (de exemplu, boli cardiovasculare (BCV), cancer, hipertensiune și diabet) . Cu toate acestea, orientările dietetice anterioare și actuale nu au reușit să abordeze și să integreze în mod corespunzător diferențele dramatice cu privire la răspunsul fiziologic al individului la modificările aportului de nutrienți. Aceste diferențe de răspuns pot afecta foarte mult eficacitatea acestor recomandări la nivel individual.

Conceptul de interacțiune genă-dietă descrie modularea efectului unei componente dietetice asupra unui fenotip specific (adică, concentrații lipidice plasmatice, glicemie și obezitate) printr-o variantă genetică. Alternativ, această noțiune se referă la modificarea dietetică a efectului unei variante genetice asupra unei trăsături fenotipice. Beneficiile potențiale ale valorificării puterii genomicii pentru prevenirea dietetică a bolilor sunt evidente, iar această noțiune schimbă deja peisajul cercetării nutriționale (2), (12), (13)). Mai mult, revoluția genomică a favorizat dezvoltarea mai multor tehnologii complementare care vor aduce beneficii semnificative științelor nutriționale ((14)). În plus față de genomică, tehnici precum proteomica, metabolomica și bioinformatica oferă deja informații despre interacțiunile genă-nutrienți la nivel de celulă, individ și populație ((1), (15), (16)). Toate aceste tehnici pot și trebuie combinate pentru a înțelege atât influența nutrienților specifici, cât și tiparele dietetice întregi asupra comportamentului metabolic al celulelor, organelor și întregului organism (17), (18)).

Această provocare poate fi realizată prin utilizarea bioinformaticii care oferă instrumente pentru gestionarea seturilor de date mari și complexe furnizate de genomică, transcriptomică, proteomică și metabolomică și constituie ceea ce cunoaștem sub numele de genomică funcțională, denumită și biologia sistemelor (5), (13) ), (18), (19)). Dezvoltarea biologiei sistemelor a transformat conceptul de interacțiune genă-nutrienți din abordarea tradițională de reducționism a studierii efectului unui nutrient asupra unui eveniment metabolic specific într-unul global, în care o fracțiune semnificativă din toate genele și metaboliții reglementați poate fi interogată simultan ((20)).

Condusă de aceste tehnologii și paradigme, știința nutriției a îmbrățișat „genomica nutrițională” (1), (2), (3), (4), (5), (18), (19), (21), (22) ), (23), (24)), promovând o înțelegere sporită a (i) modului în care nutriția influențează căile metabolice și controlul homeostatic, (ii) modul în care această reglementare este modificată în faza incipientă a unei boli legate de dietă și (iii) )) în ce măsură genotipurile sensibilizatoare individuale contribuie la o astfel de boală.

Genomica nutrițională a ridicat deja interes și așteptări ridicate, iar unii cercetători ((25)) avertizează că profilarea genomică și interacțiunea sa cu factori de mediu, cum ar fi dieta, nu sunt pregătite pentru prime time. Este adevărat că lipsesc dovezi care să susțină beneficiile rezultatelor asupra sănătății pe baza unor astfel de testări și că înainte ca această abordare să devină valabilă și utilă din punct de vedere clinic, sunt necesare studii epidemiologice bine concepute și evaluări clinice ale intervențiilor recomandate pe baza genotipului.

Această lucrare descrie unele dintre progresele în genomica nutrițională, în principal în legătură cu variabilele asociate cu sindromul metabolic. Această lucrare nu este intenționată în niciun fel să fie cuprinzătoare și recent au fost publicate mai multe actualizări ((4), (26), (27), (28)). Mai degrabă, accentul va fi pus pe prezentarea unei ferestre de dovezi, precum și a provocărilor viitoare.

Mediul ca un modulator al efectului variantelor genetice: Exemplul de apolipoproteină E

Având în vedere obiectivul menționat mai sus, este destul de sigur să spunem că apolipoproteina E (APOE) gena este „băiatul poster” al interacțiunilor complexe genă - mediu. APOE a fost unul dintre locurile cel mai intens examinat în ceea ce privește utilizarea sa potențială ca marker al riscului de boală. Inițial, interesul a fost relegat la riscul de BCV, dar acest interes s-a extins în curând destul de dramatic la tulburări neurologice (29), (30), (31), (32), (33), (34)), osteoporoză (35), ( 36)), cancer (37)) și vedere (38)), precum și procesele inflamatorii și longevitatea generală (39)).

APOE în ser este asociat cu chilomicroni, lipoproteine ​​cu densitate foarte mică (VLDL) și lipoproteine ​​cu densitate mare (HDL) și servește ca ligand pentru mai mulți receptori de lipoproteine. Cea mai bine studiată variația genetică la APOE locusul rezultă din trei alele comune din populație, E4, E3 și E2, cu frecvențe în populațiile albe de ∼0,15, 0,77 și, respectiv, 0,08 ((40)). Studiile populației arată că nivelul colesterolului plasmatic, al lipoproteinelor cu densitate scăzută-colesterol (LDL-C) și al apolipoproteinei B este cel mai ridicat la subiecții purtători de E4, intermediari la cei cu E3 și mai mici la cei cu alele E2 (40). ). Cu toate acestea, aceste studii au arătat, de asemenea, posibilitatea ca nivelurile mai ridicate de LDL - C observate la subiecții care au alela E4 s-au manifestat în primul rând în prezența unei diete aterogene și au adus în discuție ideea că răspunsul la grăsimi saturate și colesterol din dietă ar putea diferi între indivizi care poartă diferite APOE alele. O astfel de ipoteză a fost testată de mai multe ori în diferite condiții experimentale și aceste constatări au fost revizuite pe larg ((4), (28), (41), (42)).

Deși factorii dietetici evidenți implicați în interacțiunile genă-dietă care afectează nivelul lipidelor plasmatice sunt grăsimile și colesterolul din dietă, alte componente dietetice au relevat interacțiuni semnificative. Acesta este cazul consumului de alcool. Deși efectul crescător al consumului de alcool asupra nivelului HDL-colesterolului (HDL-C) este bine stabilit, efectul asupra LDL-C este încă neclar. Este posibil ca variabilitatea raportată să fie datorată interacțiunilor dintre factorii genetici și consumul de alcool. Analizele noastre din studiul Framingham ((48)) au arătat că la bărbații care nu consumă băuturi, nivelurile LDL-C nu au fost diferite APOE grupuri; cu toate acestea, la bărbații care au băut, au existat diferențe în LDL-C, subiecții E2 prezentând cele mai scăzute niveluri. Când nivelurile de LDL - C au fost comparate între APOE subgrupuri în funcție de starea de băut, nivelurile de LDL-C la bărbații care consumă băuturi E2 au fost mai mici decât la consumatorii de băuturi E2. Dimpotrivă, la bărbații E4, LDL-C a fost mai mare la consumatorii de băuturi decât la consumatorii de băuturi. La femei, efectul scontat al APOE alelele la nivelurile LDL-C au fost prezente atât la băutori, cât și la băutori. Aceste date sugerează că la bărbați variabilitatea la acest locus modulează efectele consumului de băuturi alcoolice asupra nivelurilor de LDL - C.

Fumatul sa dovedit a fi, de asemenea, un modulator potențial important al efectului APOE asupra riscului de BCV (49). Pe baza dovezilor, am analizat datele din studiul Framingham Offspring, examinând în mod specific interacțiunile APOE - fumat care modulează BCV (50). Nu au fost găsite astfel de interacțiuni la femei, dar la bărbați raportul general de risc (HR) pentru fumat a fost de 1,95, comparativ cu nefumătorii. Folosind E3E3 ca grup de referință, la nefumători, HR pentru purtătorii E2 (1,04) și purtătorii E4 (1,04) nu au prezentat o creștere majoră a riscului. La fumători, HR au fost 1,96 la bărbații E3E3, 3,46 la E2 și 3,81 la E4, cu o interacțiune semnificativă între consumul zilnic de țigări și APOE genotipul riscului. În general, datele sugerează interacțiuni semnificative între APOE factori genetici și comportamentali; totuși, faptul că mai mulți dintre acești factori au potențialul de a interacționa și că aceștia pot fi distribuiți diferit între populații poate avea ca rezultat ca unul dintre factorii (adică consumul de alcool, fumatul) să aibă mai multă greutate în unele populații și mai puțin în altele. Luate împreună, aceste date evidențiază complexitatea acestor interacțiuni și dependența de gen și context a influenței alcoolului asupra metabolismului lipidic și a fumatului în riscul de BCV.

Obezitatea ca fenotip modulator al efectului variantelor genetice

Dincolo de aceste preocupări, APOE locusul poate fi folosit și ca model pentru a ilustra efectul obezității asupra asocierilor genotip - fenotip. Am examinat interacțiunea dintre obezitate și APOE genotip în determinarea nivelurilor de insulină și glucoză în repaus alimentar la aproximativ 3.000 de participanți la studiul Framingham Offspring (56). La bărbați, am observat o interacțiune semnificativă statistic între obezitate și APOE genotip la nivel de insulină și glucoză. Bărbați obezi cu APOE4 genotip prezentat cu niveluri mai ridicate de insulină și glucoză decât bărbații obezi din celelalte grupuri de genotip. Nu a fost observată nicio asociere între genotip și insulină sau glucoză la bărbații non-obezi. La femei, efectul interacțiunii dintre APOE genotipul și obezitatea pe insulină și glucoză în repaus alimentar nu au fost semnificative statistic. Prin urmare, obezitatea modulează asocierea dintre APOE genotipul și nivelurile de insulină și glucoză în repaus alimentar la bărbați. Deși controlul greutății este important pentru toți oamenii, poate fi deosebit de important în APOE4 bărbații să modifice nivelurile potențial crescute de insulină și glucoză la jeun.

În plus față de APOE, variantele genetice ale altor gene candidate au raportat efecte modulante similare prin IMC sau obezitate ((54)). O astfel de variantă genetică este endotelina-1 (EDN1) Lys198Asn polimorfismul și tensiunea arterială. Mai multe studii efectuate pe albi și japonezi au arătat că obezitatea crește efectul alelei 198 Asn asupra tensiunii arteriale și a hipertensiunii arteriale (57 (,) (58), (59), (60)). Un rol semnificativ și repetat pentru obezitate asupra expresiei fenotipice a lipoproteinei lipazei (LPLgena) a fost raportată de mai mulți investigatori (60), (61), (62), (63), (64), (65)). Toate aceste studii au arătat în mod consecvent dovezi care susțin că efectul LPL polimorfismele de pe lipidele plasmatice sunt puternic modulate de obezitate, IMC sau adipozitate. Pe scurt, LPL polimorfismele sunt asociate cu un profil mai aterogen doar în combinație cu adipozitate crescută sau IMC.

Dovezile nu sunt retrogradate doar la APOE, EDN1, și LPL, și mai recent, alți câțiva loci incluzând adiponectina ((66)), enzima de conversie a angiotensinei I ((67)), apolipoproteina A5 (68)), esterul colesteril - proteina de transfer ((69)), semnalul de legătură pe cromozomul 1 ( (70)), selectin-E ((71)), proteină G beta-3 (72), (73), (74)), interleukină-6 ((75)), lipază hepatică (76)) și proliferatorul peroxizomului - receptor activat - gamma ((77)) au prezentat interacțiuni similare, iar constatările sunt rezumate în tabelul 1. O temă comună este că polimorfismele cu nucleotide unice (SNP) asociate cu un fenotip cu risc crescut o fac în primul rând în contextul obezității. Dimpotrivă, alelele care sunt considerate protectoare nu mai pot fi protectoare în prezența obezității.

Majoritatea dovezilor actuale care susțin efectul modulator al dietei și obezității asupra asocierilor genotip-fenotip se referă la factorii de risc cardiovascular. Există mai puține informații legate de riscul de cancer. Cu toate acestea, există suficiente indicații din literatură pentru a susține că există interacțiuni similare pentru cancer, după cum au analizat Gunter și Leitzman (78). Acești autori se concentrează în primul rând pe asocierea dintre neregularizarea homeostaziei energetice și carcinogeneza colorectală. Este interesant de subliniat modul în care rezistența la insulină indusă de obezitate duce la niveluri ridicate de insulină plasmatică, glucoză și acizi grași, care pot induce un efect mitogen asupra colonocitului. Inflamația este un alt factor de risc crescut al BCV, care este, de asemenea, legat de obezitate și poate avea un impact asupra carcinogenezei colorectale. Anchetatorii încep să studieze variantele genetice în cadrul acestor căi în raport cu neoplazia colorectală, dar informațiile sunt încă rare.

Concluzii

Pe scurt, genomica nutrițională ar trebui să fie forța motrice a viitoarelor cercetări nutriționale și are potențialul de a schimba prevenirea și terapia bolilor dietetice și de a avea un impact major asupra sănătății publice. Cu toate acestea, complexitatea obiectivelor stabilite pentru genomica nutrițională este extraordinară, iar realizarea lor va necesita ruperea multora dintre matrițele cercetării tradiționale și căutarea integrării mai multor discipline și laboratoare care lucrează în mod coordonat. În ciuda dificultăților descrise, dovezile preliminare sugerează că conceptul va funcționa și că, folosind instrumente comportamentale bazate pe nutriție, vom putea folosi informațiile conținute în genomii noștri pentru a obține o îmbătrânire sănătoasă și de succes.

Dezvăluire

Autorii nu au declarat niciun conflict de interese.

Mulțumiri

Acest studiu a fost susținut de granturile NIH HL54776, HL72524 și DK075030, contractele 53 - K06-55-10 și 58‐1950‐9‐001 de la Serviciul Departamentului de Cercetare Agricolă din SUA. Această publicație a fost sponsorizată de Institutul Național al Cancerului (NCI) pentru a prezenta discuțiile din cadrul atelierului „Gene - nutriție și genă - interacțiuni ale activității fizice în etiologia obezității” desfășurat în perioada 24-25 septembrie 2007. Opiniile sau afirmațiile conținute aici sunt opiniile autorilor și nu trebuie considerate oficiale sau care reflectă punctele de vedere ale Institutelor Naționale de Sănătate.