1 Departamentul de neurologie, Laboratorul cheie din Guangdong pentru diagnosticul și tratamentul bolilor neurologice majore, Departamentul clinic cheie național, Disciplina cheie națională, Primul spital afiliat al Universității Sun Yat-sen, Guangzhou 510080, China

implicați

2 Departamentul de Medicină și Terapie, Spitalul Prince of Wales, Universitatea chineză din Hong Kong, Shatin, Hong Kong

Abstract

Leziunile de substanță albă (WML), cunoscute și sub denumirea de leukoaraioză (LA) sau hiperintensități ale substanței albe (WMH), se caracterizează în principal prin hiperintensități pe imaginile T2 ponderate sau cu recuperare a inversiunii atenuate de fluid (FLAIR). Odată cu îmbătrânirea populației și dezvoltarea tehnologiei imagistice, morbiditatea și ratele de diagnostic ale WML cresc anual. WML-urile nu sunt un proces benign. Se manifestă clinic ca declin cognitiv și dezvoltarea ulterioară a demenței. Deși WML-urile sunt importante, patogeneza lor este încă neclară. Această revizuire detaliază progresele în înțelegerea patogeniei WML, concentrându-se pe anatomie, autoreglare a fluxului sanguin cerebral, colagenoză venoasă, perturbarea barierei hematoencefalice și factori genetici. În special, atribuirea WMLs ischemiei cronice secundare colagenozei venoase și a întreruperii autoreglării fluxului sanguin cerebral pare rezonabilă. Odată cu dezvoltarea tehnologiei genetice, efectul factorilor genetici asupra patogeniei WML câștigă o atenție treptată.

1. Introducere

Termenul de boală a vaselor mici cerebrale (CSVD), care cuprinde toate procesele patologice ale vaselor mici cerebrale, s-a referit frecvent la afectarea cognitivă și demență. Cel mai adesea, CSVD este folosit doar pentru vasele arteriale. Cu toate acestea, venulele și capilarele aparțin CSVD și ar trebui să primească mai multă atenție. Consecințele CSVD asupra parenchimului creierului arată în principal infarctele lacunare, microbierile cerebrale (CMB), leziunile de substanță albă (WML) și spațiile perivascular extinse (EPVS). Studiile anterioare au constatat că mai mulți factori sunt asociați cu CSVD, dar cei mai frecvenți factori de risc sunt hipertensiunea și vârsta [1]. Cercetări recente au sugerat, de asemenea, că aportul de sare joacă un rol cheie în formarea WML-urilor prin efectul asupra celulelor endoteliale [2, 3]. În ciuda îmbunătățirilor în markerii radiologici disponibili pentru caracterizarea CSVD, niciunul nu poate vizualiza direct modificările patologice ale vaselor mici și rămân alți factori încă de identificat.

WML-urile, ca subtip de CVSD, se mai numesc leukoaraioză (LA) sau hiperintensități ale substanței albe (WMH). Principalele lor manifestări sunt hiperintensitățile pe imaginile ponderate T2 sau FLAIR (Figura 1). Odată cu îmbătrânirea populației și dezvoltarea tehnologiei imagistice, incidența WML la persoanele în vârstă a crescut treptat. Caracteristicile patologice ale LMV sunt în principal mielină palidă, demielinizare, apoptoză oligodendrocitară și vacuolizare [4]. LMM se manifestă clinic ca declin cognitiv, demență, mers anormal și incontinență urinară [5-8]. Deși WML-urile atrag treptat mai multă atenție, patogeneza lor este încă neclară. Această lucrare analizează următoarele cinci aspecte ale patogeniei WML: clasificare și caracteristici anatomice, autoreglare a fluxului sanguin cerebral, colagenoză venoasă, perturbarea barierei hematoencefalice și factori genetici.

2. Clasificarea și caracteristicile anatomice ale WML-urilor

2.1. Clasificarea WML-urilor

Conform caracteristicilor RMN, WML-urile sunt clasificate ca WML periventriculare și WML profunde/subcorticale (Figura 1). WML periventriculare includ capacele netede în jurul coarnelor frontale și leziunile asemănătoare liniei și a halo-ului de-a lungul corpurilor ventriculilor laterali. WML-urile profunde/subcorticale includ totuși leziuni punctuate sau confluente care sunt îndepărtate de ventriculul lateral. Diferitele tipuri de WML pot avea patogeneza diferită.

2.2. Bazinul de apă de aprovizionare cu sânge datorită anatomiei

Substanța albă periventriculară își primește aportul de sânge în principal prin ramurile lungi perforante și vasele ventriculofugale. Vasele ventriculofugale sunt ramurile terminale ale arterelor coroidale sau striatale ale arterelor subependimale și acestea coincid în mod redus cu ramurile lungi perforante ale vasculaturii piale cerebrale pentru a forma un bazin hidrografic de alimentare cu sânge; aceste caracteristici anatomice fac ca substanța albă periventriculară să fie susceptibilă la leziuni ischemice [9, 10]. Comparativ, substanța albă subcorticală își primește aportul de sânge în primul rând prin arterele ramificate scurte care provin vertical din ramurile lungi perforante atunci când se află în apropierea substanței albe subcorticale. Ramurile lungi perforante au un curs lung și adesea sinuos. Majoritatea ramurilor scurte provin doar dintr-o ramură lungă perforantă. Luate împreună, aceste caracteristici anatomice fac ca substanța albă subcorticală să fie, de asemenea, susceptibilă la leziuni hipoxico-ischemice [9]. Cu toate acestea, fibra corticală proximală în formă de U este alimentată cu sânge de arterele nutritive de ramură lungă perforantă care furnizează substanță albă și de arterele ramificate scurte care furnizează cortex, unde rareori apar WML ischemice [9].

3. Autoreglarea fluxului sanguin cerebral și patogeneza WML

Substanța albă este localizată în zona de distribuție a sângelui arterial care este susceptibilă la leziuni ischemice. Mai mult, într-un studiu PET, ischemia în regiunile de substanță albă a fost dezvăluită printr-o creștere a proporției absorbției de oxigen în acele regiuni [11]. În cercetarea pe animale, hipoperfuzia cerebrală în modelul animal de ocluzie cu 2 vase (2-VO) poate fi indusă prin ocluzia arterelor carotide comune bilaterale, în timp ce substanța albă este localizată în zona bazinului apei, care este susceptibilă de leziuni ischemice [12]. Rezultatele studiilor menționate mai sus sugerează că WML provin din ischemie; cu toate acestea, cauzele ischemiei sunt încă neclare. Studii recente au descoperit că modificările hemodinamice pot fi implicate în ischemia substanței albe [13-16]. Autoreglarea fluxului sanguin cerebral afectat este cel mai frecvent tip de modificare hemodinamică.

3.1. Afectarea difuză a autoreglării dinamice cerebrale în boala vaselor mici cerebrale
3.2. Conexiunea reciprocă a WML și AD prin autoreglare a fluxului sanguin cerebral

LMM sunt markerul RMN pentru boala vaselor mici cerebrale. Severitatea WMLs este strâns asociată cu boala Alzheimer (AD), iar legătura reciprocă între boala vaselor mici cerebrale și AD este adesea mediată de autoreglarea fluxului sanguin cerebral [22, 23]. Studiile actuale susțin în general conceptul că AD se datorează morții neuronale progresive, care este atribuită în primul rând depunerii lui Aβ substanțe toxice [24]. Afectarea autoreglării fluxului sanguin cerebral cauzată de boala vaselor mici cerebrale, direct sau indirect, promovează depunerea de Aβ și influențează eliminarea lui Aβ [25-27]. Dimpotrivă, Aβ poate influența, de asemenea, autoreglarea fluxului sanguin cerebral prin deteriorarea funcției celulelor endoteliale și promovarea rigidității peretelui vascular [28, 29].

4. Colagenoza venoasă și patogeneza WML

Investigațiile anterioare s-au concentrat mai degrabă asupra modificărilor arterelor cerebrale decât asupra venelor. LMV sunt adesea însoțite de modificări patologice în arterele mici, cum ar fi îngroșarea pereților și stenoza luminală [30, 31]. Îngroșarea peretelui hialin al arteriolelor cu penetrare lungă și afectarea autoreglării pot duce la deteriorarea ischemiei substanței albe. Din moment ce Moody și colab. a propus conceptul de colagenoză venulară periventriculară în 1995 [32], efectele remodelării colagenului venos și ale sistemului venos asupra LMS au început să fie luate în serios.

4.1. Ischemie venoasă
4.2. Colagenoză venulară periventriculară

Studii recente susțin, de asemenea, conceptul că colagenoză venulară periventriculară este asociată cu LMV [32, 42]. Într-un studiu de autopsie pe 22 de pacienți cu vârsta de 60 de ani sau mai mult, care au folosit colorarea fosfatazei alcaline (AP) pentru diferențierea arteriovenoasă, Moody și colab. a constatat că 13 pacienți aveau colagenoză venulară periventriculară; dintre acești pacienți, 10 pacienți cu colagenoză venulară periventriculară severă au avut LMV semnificative statistic [32]. Deși nu este clar motivul asocierii dintre boala de colagen venos și WML, Moody și colab. a atribuit-o în principal predispoziției genetice.

4.3. JVR și PWE

Recent, „refluxul venos jugular (JVR)” și „encefalopatia cu undă pulsată (PWE)” au fost propuse recent ca fiind implicate în WML [43, 44]. JVR se referă la refluxul venos jugular spontan în timpul manevrei sau repausului Valsalva, iar cauza sa principală este diferența de presiune dintre valvele venoase jugulare bilaterale și incompletitudinea valvelor. Modificările fiziopatologice care rezultă din hipertensiunea venoasă intracraniană indusă de JVR pot fi o cauză a LMV. Modificările fiziopatologice pot include leziuni BBB, hipoperfuzie, colagenoză venulară, afectarea autoreglării fluxului sanguin cerebral și disfuncție a celulelor endoteliale [43, 45-47]. Conceptul de PWE propune că, odată cu îmbătrânirea, disfuncția vasculară se manifestă nu numai ca ischemie, ci și ca anomalii hemodinamice determinate de modificările undelor pulsului [44]. Pe lângă stenoza vasculară cerebrală sau ocluzia, modificările legate de vârstă ale undelor pulsului joacă, de asemenea, un rol important în afectarea microcirculației, în special în venulele cerebrale [48-51].

5. BBB și patogeneza WML

Sistemul nervos central, în special neuronii, are nevoie de un mediu stabil. Menținerea stabilității neuronale depinde în principal de BBB, care constă din celule endoteliale fără fenestrație, cu joncțiuni strânse, membrane bazale și picioare endivelale ale astrocitelor [52]. În ceea ce privește trăsăturile patologice ale bolii vaselor mici cerebrale, Fisher a observat structurile anatomice ale arterelor perforante profunde și a observat prezența unor anomalii difuze în vasele de sânge mici cerebrale, numindu-le „dezorganizare arteriolară segmentară”. Această dezorganizare nu se referă pur și simplu la îngroșarea peretelui vascular mic cerebral sau stenoză luminală, ci la pierderea membranei exterioare normale și a structurii stratului muscular neted și la deteriorarea BBB și a altor anomalii [31, 53].

5.1. Infarctele lacunare incomplete în boala vaselor mici cerebrale

Infarctele lacunare din CSVD sunt prezente de-a lungul arterelor lenticulostriate, mai degrabă decât la nivelul terminalului arterial. Din punct de vedere patologic, aceste infarcte lacunare sunt adesea infarcte incomplete. În plus, edemul este adesea prezent în jurul arterelor perforante profunde [54, 55]. Aceste constatări sugerează că infarctele lacunare în boala vaselor mici cerebrale pot să nu fie infarcte complete cauzate de ocluzia arterială, ci, mai degrabă, sunt infarcte incomplete cauzate de deteriorarea BBB.

5.2. Permeabilitatea BBB în WML-uri

), care a confirmat în continuare corelația dintre daunele BBB și WML [61].

5.3. BBB Disruption și WMLs: Controverse

Rămâne controversat dacă perturbarea BBB este implicată în patogeneza WML. Odată cu dezvoltarea tehnicilor de imagistică, în special cu introducerea RMN cu contrast, o serie de studii au arătat că deteriorarea BBB este cauza WML. Topakian și colab. a detectat permeabilitatea BBB prin RMN cu contrast îmbunătățit și a constatat că deteriorarea BBB a fost prezentă nu numai în hiperintensitățile substanței albe, ci și în substanța albă aparent normală, indicând faptul că deteriorarea BBB este asociată cu WML, ca fiind mai degrabă cauza decât efectul WML [62]. . Huisa și colab. a dezvăluit că, în boala Binswanger (WML mai severe), daunele BBB au fost prezente nu numai în locurile WML la RMN, ci și în marginile WML și în locurile normale, sugerând că daunele BBB sunt strâns asociate cu progresia WML [ 63].

Asocierea dintre BBB și WML a fost dovedită atât prin studii la om, cât și pe animale, iar odată cu dezvoltarea tehnologiei imagistice, deteriorarea BBB a fost confirmată ca fiind cauza WML. Cu toate acestea, există și un studiu care a susținut că daunele BBB nu au fost corelate cu WML [64]. Sunt necesare cercetări raționale și imparțiale suplimentare pentru a confirma asocierea dintre WML și BBB.

6. Genele și patogeneza WML

Odată cu dezvoltarea tehnologiei genetice, studiile WML au început să se concentreze asupra factorilor genetici. Deși, în general, se consideră că cei mai importanți factori de risc pentru LMV sunt îmbătrânirea și hipertensiunea arterială [65, 66], factorii genetici joacă, de asemenea, un rol important în LMM, posibil în 55% - 80% din cazuri [67, 68].

6.1. Studii de legătură genetică și studii de sensibilitate genetică

Studiile privind CGAS, GWAS și expresia genelor au sugerat că imunitatea neuronală, inflamația, stresul oxidativ și apoptoza pot fi implicate în formarea WML. Cercetările noastre au constatat că tratamentul pe termen lung cu pioglitazonă are un efect benefic asupra WML induse de hipertensiune, parțial prin efectul său asupra atenuării inflamației creierului, care a confirmat indirect corelația dintre inflamație și WML [81]. O serie de cascade induse de ischemie cronică activează un număr mare de citokine inflamatorii neuronale, declanșând astfel cascade din aval pentru a provoca o serie de modificări fiziopatologice, ducând în cele din urmă la demielinizare, care poate fi unul dintre mecanismele patogene ale WML.

6.2. Factorii genetici ai WML în studiile pe animale

Studiile efectuate pe animale pe WML au sugerat, de asemenea, implicarea factorilor genetici în patogeneza WML. Lin și colab. a arătat că, fără nicio diferență semnificativă a tensiunii arteriale, SHRSP a fost mai predispus la WML decât șobolanul hipertensiv spontan (SHR) [82], sugerând efectele factorilor genetici. Ogata și colab. a constatat că atunci când SHRSP a fost utilizat ca model animal pentru WML, WML au apărut 24 de săptămâni mai târziu și au devenit din ce în ce mai severe odată cu îmbătrânirea [83]. Cu toate acestea, Brittain și colab. a constatat că SHRSP în vârstă de 10 luni nu avea WML [84]. Am folosit RHRSP ca model pentru WML, în care hipertensiunea renală a fost indusă prin metode cu 2 rinichi și 2 clipuri. Atunci când nu a existat nicio diferență semnificativă în tensiunea arterială, nu s-a constatat că fiecare șobolan dezvoltă WML după 20 de săptămâni; în plus, șobolanii cu WML au prezentat, de asemenea, leziuni cu severități diferite (date nepublicate). Aceste descoperiri indică faptul că factorii genetici sunt unul dintre mecanismele patogene ale WML.

6.3. Dezbateri și perspective ale factorilor genetici în WML

Există doar câteva studii ample de exprimare a genelor pe WML. Un număr mic de studii de analiză a legăturilor genetice WML au sugerat că genele sunt strâns asociate cu WML, dar locurile genetice precise nu au fost niciodată identificate. Trebuie remarcat faptul că nu există legături între genele obținute din analize de legătură la nivelul genomului și WML-uri; în plus, asociațiile sugerate în CGAS nu sunt identice cu rezultatele din GWAS. Prin urmare, au fost necesare mai multe studii longitudinale de colaborare pentru a investiga în continuare asocierea dintre gene și WML.

7. Concluzie


Interese concurente

Autorii declară că nu există niciun conflict de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.

Referințe