epigenetica

Obezitatea pare să schimbe expresia genetică în moduri care favorizează dezvoltarea diabetului și a altor afecțiuni - schimbări care ar putea fi transmise chiar generației următoare.

Cercetătorii încep să deblocheze interacțiunea complicată dintre obezitate și morbiditățile sale din aval, analizând modificările pe care pare să le provoace în expresia genelor. Domeniul emergent al epigeneticii elucidează mecanismele care stau la baza - și medicamentele epigenetice deja utilizate pentru tratamentul cancerului oferă speranță că medicamente similare ar putea fi găsite pentru obezitate și diabet.

Genele controlează fenotipul unui organism, dar forțele exterioare pot activa și opri gene. „Mecanismele epigenetice controlează modul în care funcționează genele”, spune Rebecca A. Simmons, MD, profesor de pediatrie la Universitatea din Pennsylvania, Philadelphia.

Producția de insulină este o ilustrare clară a acestei idei, spune Charlotte Ling, dr., Profesor la Centrul de diabet al Universității Lund din Suedia. Fiecare celulă conține aceeași secvență de ADN, deci fiecare celulă conține gena pentru producerea insulinei. Cu toate acestea, insulina este exprimată doar într-un singur tip de celule în întregul corp, în celulele beta pancreatice. Corpul are nevoie de un fel de instrument pentru a regla în ce celulă și când vor fi exprimate lucrurile și poate folosi modificări epigenetice pentru a controla acest tip de expresie genică specifică celulei ”, spune Ling.

• Obezitatea este asociată cu modificări nefavorabile ale epigenomului - numeroșii compuși care spun genomului ce trebuie făcut.

• Creșterea în greutate poate duce la modificări ale expresiei genelor care favorizează dezvoltarea diabetului de tip 2, în timp ce dieta și exercițiile fizice pot duce la modificări metabolice benefice.

• Medicamentele pe bază de epigenetică sunt deja utilizate în tratamentul cancerului și ar putea servi drept modele pentru tratamentul obezității și a comorbidităților sale.

Câmpul epigeneticii este atât de nou încât chiar și definiția este în flux. Termenul a fost inventat pentru a se referi la modificările ereditare care apar în expresia genelor fără o modificare a secvenței ADN-ului subiacent, dar de atunci a fost extins pentru a include alte modificări în expresia genelor, în special cele care supraviețuiesc replicării celulare. Practic, etichetele sau semnele chimice pot fi atașate la ADN care îi afectează expresia, iar etichetele pot fi transmise generațiilor viitoare.

Unul dintre principalele mecanisme epigenetice care primesc atenție, în special în ceea ce privește obezitatea și diabetul, este metilarea ADN-ului. În metilarea ADN-ului, moleculele de metil se leagă de ADN, în general de citozină. Metilarea reprimă de obicei expresia genelor, astfel încât genele identice cu modele diferite de metilare exprimă diferit. Cercetătorii încearcă să cartografieze această porțiune „metilom” a epigenomului pentru a înțelege schimbările implicate.

Cartografierea metilomei
O echipă de cercetători din SUA, Marea Britanie și Suedia au comparat șoareci obezi și slabi și au identificat câteva sute de regiuni în care modelele de metilare diferă. Când cercetătorii au comparat celulele adipoase de la obezi și umani slabi, au găsit același tipar de diferențe. „Șoarecii și oamenii sunt separați de 50 de milioane de ani de evoluție, deci este interesant faptul că obezitatea provoacă modificări epigenetice similare genelor similare la ambele specii”, spune autorul principal al studiului Andrew Feinberg, MD, MPH, director al Centrului pentru Epigenetică de la Școala de Medicină a Universității Johns Hopkins, Baltimore, MD.

Cercetătorii au descoperit că multe dintre modificările epigenetice asociate cu genele afectate de obezitate sunt cunoscute pentru a crește riscul de diabet. Ei au comparat, de asemenea, înainte și după eșantioane de la pacienți obezi care au suferit bypass gastric și au constatat că multe dintre tiparele de metilare obeză au revenit la modele slabe.

„Șoarecii și oamenii sunt separați de 50 de milioane de ani de evoluție, deci este interesant faptul că obezitatea provoacă modificări epigenetice similare cu gene similare la ambele specii.” - Andrew Feinberg, MD, MPH, director, Centrul de Epigenetică, Școala de Medicină a Universității Johns Hopkins, Baltimore, MD.

Ling și echipa ei au comparat metilomul din insulele pancreatice ale persoanelor sănătoase și ale pacienților cu diabet de tip 2. Analiza a relevat modificări epigenetice la aproximativ 800 de gene la persoanele cu diabet de tip 2. Mai mult de 100 dintre aceste gene au modificat expresia, multe dintre ele în moduri care ar putea contribui la reducerea producției de insulină.

Într-un alt studiu, Ling și colegii săi au analizat tiparele de metilare a 14 perechi de gemeni identici, unul sănătos și unul cu diabet de tip 2. Deși au descoperit că gemenii aveau modele similare de metilare în general, la gemenii cu diabet zaharat genele implicate în inflamație au fost reglate în sus, iar cele implicate în metabolismul grăsimilor și glucozei au fost reglate în jos. Cercetătorii cred că diferențele se datorează stilului de viață.

Ling spune că modelele de metilare care marchează diabetul s-ar putea dovedi a fi semne de avertizare timpurie utile, de exemplu, dacă modelele de metilare din țesuturile țintă ar putea fi reflectate în sânge. „Prin urmare, putem identifica într-un stadiu incipient persoanele cu risc de îmbolnăvire și apoi să încercăm să fim preventivi”, spune ea.

Inversarea modificărilor cu exercițiul
Într-un prim studiu de acest gen, Ling a investigat, de asemenea, modul în care exercițiul modifică grupurile de metil din celulele adipoase. Studiul a implicat 23 de bărbați sănătoși ușor supraponderali, cu vârsta de aproximativ 35 de ani, care au avut un nivel scăzut de activitate fizică. Timp de șase luni, bărbații au participat la cursuri de exerciții aerobice în medie de două ori pe săptămână și au prezentat o stare fizică îmbunătățită și o pierdere în greutate fără modificări ale dietei.

Înainte și după probele de celule, cercetătorii au descoperit modificări ale modelelor de metilare la 7.000 de gene, inclusiv modificări benefice în multe gene legate de diabet și obezitate. Cercetătorii au confirmat descoperirile folosind studii in vitro ale adipocitelor în care au redus la tăcere unele dintre genele implicate, rezultând modificări ale sensibilității la insulină și depozitarea grăsimilor. „Studiul nostru arată efecte pozitive ale exercițiilor fizice, deoarece schimbă tiparul epigenetic al genelor care afectează depozitarea grăsimilor în organism”, spune Ling, care vorbește despre modificările epigenetice la pacienții cu diabet de tip 2 la ENDO 2016 la Boston la începutul lunii aprilie.

Heredabilitatea obezității prin spermă?
Este posibil ca unele dintre aceste schimbări să fie moștenite? Obezitatea se desfășoară în familii, cu întrebările obișnuite despre natură vs. unii cercetători încep să creadă că obezitatea părinților în sine (independentă de ADN-ul lor) ar putea afecta epigenomul unui copil. Un studiu realizat de cercetători danezi în luna decembrie în Metabolismul celular implică un mecanism epigenetic la spermă care ar putea tinde un copil spre obezitate. O comparație a spermatozoizilor a 13 subiecți cu greutate normală și 10 subiecți obezi a arătat un „epigenom distinct care caracterizează obezitatea umană”, distingând mici expresii de ARN necodificate și modele de metilare a ADN-ului, în special în genele care controlează dezvoltarea și funcția creierului.

Studiul a examinat, de asemenea, sperma bărbaților obezi morbid, care au suferit un bypass gastric înainte de operație și, un an mai târziu, după pierderea în greutate. Ei au descoperit „o remodelare dramatică a metilării ADN-ului spermatozoizilor, în special la locațiile genetice implicate în controlul central al apetitului” înapoi către tipul slab.

„Toată lumea din domeniu este foarte încântată de acest studiu”, spune Simmons. "Dar întrebarea rămâne dacă aceste modificări pot fi transmise descendenților pentru a rezulta într-un fenotip." Simmons este prudent în interpretarea multor rezultate, indicând problema perenă că asocierea nu este cauzalitate. Tachinarea cauzelor va necesita mult mai multă muncă. „Știm că există schimbări. Știm că pot fi inversate. Dar nu știm cum influențează fenotipul ”, spune ea.

Droguri împotriva cancerului deja utilizate
Modificările epigenetice pot determina creșterea celulară neîngrădită care caracterizează celulele canceroase prin activarea sau dezactivarea genelor implicate în creșterea celulelor sau oprirea răspunsului imun care duce la eșecul distrugerii tumorilor. Înarmați cu aceste cunoștințe, cercetătorii în domeniul cancerului au dezvoltat o clasă relativ nouă de medicamente care vizează un alt mecanism epigenetic principal, modificările histonice. Histona este bobina de proteine ​​pe care ADN-ul este înfășurat, care joacă un rol cheie în replicarea ADN-ului. FDA a aprobat medicamente concepute pentru a inhiba activitatea histonei deacetilaze pentru tratamentul limfomului cu celule T cutanate, cancerului pancreatic și mielomului multiplu.

„Suntem în stadiul în care ne gândim la [medicamentele pe bază de epigenetică] în modul în care cercetătorii în domeniul cancerului au gândit-o acum câțiva ani. Instrumentele pentru ao studia apar rapid și cred că probabil vom avea răspunsurile în următorii câțiva ani. Am cartografiat schimbările epigenetice în multe populații și acum trebuie să înțelegem ce cauzează aceste schimbări. ” - Rebecca A. Simmons, MD, profesor de pediatrie, Universitatea din Pennsylvania, Philadelphia

Un medicament pentru tratarea glioblastomului, temozolomida, profită de metilarea ADN-ului, distrugând celulele canceroase prin adăugarea de grupări metil la ADN-ul lor.

Aceste medicamente pe bază de epigenetică ar putea servi drept modele pentru medicamente pentru obezitate sau diabet. „Toate enzimele care ne modifică epigenomul sunt ținte potențiale pentru medicamente”, spune Ling.

„Suntem în stadiul în care ne gândim la acest lucru în felul în care cercetătorii de cancer s-au gândit la asta acum câțiva ani”, spune Simmons. „Instrumentele pentru ao studia apar rapid și cred că probabil vom avea răspunsurile în următorii câțiva ani. Am cartografiat schimbările epigenetice în multe populații și acum trebuie să înțelegem ce cauzează aceste schimbări. ”

Odată cu apariția acestei înțelegeri mai mari, impactul cercetării epigenetice va fi, fără îndoială, resimțit.

- Seaborg este un scriitor independent, cu sediul în Charlottesville, Virginia. El a scris despre modul în care biotina ar putea afecta testele tiroidiene în numărul din ianuarie.

Ați putea dori, de asemenea

Cercetătorii dezvoltă anticorpi umanizați de primă clasă care vizează oasele și grăsimile

Un tratament pentru obezitate și osteoporoză ar putea fi la orizont, deoarece cercetătorii de pe Muntele Sinai au dezvoltat un anticorp umanizat de primă clasă împotriva hormonului foliculostimulant (FSH), care va reduce grăsimea corporală, va crește masa osoasă, va crește metabolismul și va reduce colesterolul. . Anticorpul are potențialul de a preveni și trata obezitatea, osteoporoza și hipercolesterolemia - boli care ...

Cauză și efect: Pacienți cu obezitate și testarea funcției tiroidiene

Conform unei noi orientări a Societății Europene de Endocrinologie, pacienții cu obezitate ar trebui să fie testați în mod curent pentru funcția tiroidiană. Cu toate acestea, testarea pentru alte afecțiuni endocrine ar trebui să fie ghidată de prezența simptomelor. Sistemul endocrin și obezitatea pot avea o relație push-pull. Unele tulburări endocrine - cum ar fi hipotiroidismul și sindromul Cushing ...