Biochimie xxx (2015) 1e10

endotoxemia

Liste de conținut disponibile la ScienceDirect

Pagina principală a revistei de biochimie: www.elsevier.com/locate/biochi

Endotoxemie metabolică cu obezitate: este reală și este relevantă? Nabil E. Boutagy a, b, c, Ryan P. McMillan a, b, c, Madlyn I. Frisard a, b, c, Matthew W. Hulver a, b, c, * a

Departamentul de nutriție umană, alimente și exerciții fizice, 295 West Campus Drive, Virginia Tech, Blacksburg, VA 24061, SUA Centrul de cercetare a obezității translaționale Fralin, 1981 Kraft Drive, Virginia Tech, Blacksburg, VA 24061, SUA c Nucleul de fenotipare metabolică, 1981 Kraft Drive, Virginia Tech, Blacksburg, VA 24061, SUA b

a r t i c l e i n f o

a b s t r a c t

Istoricul articolului: primit la 31 martie 2015 Acceptat la 23 iunie 2015 Disponibil online xxx

Cuvinte cheie: Obezitate Endotoxemie metabolică Metabolismul substratului În mation mation Detecția endotoxinei

1. Introducere Endotoxinele sunt lipopolizaharide mari, stabile la căldură (LPS), care sunt componenta glicolipidică majoră a membranei externe a bacteriilor gram-negative [1] care cuprind aproximativ 70% din totalul bacteriilor din intestin [2]. Endotoxina poate pătrunde în sânge fie prin infecție locală, fie sistemică, de către bacterii gram-negative exogene, prin absorbție paracelulară după celula bacteriană

Abrevieri: LPS, lipopolizaharidă; TLR4, Toll-Like Receptor 4; T2D, diabet de tip II; GLP2, Glucagon Like Peptide 2; eCB, endocannabinoid; ROS, specii reactive de oxigen; CD, grup de diferențiere; IKK, kinază IkB; NAC, n-acetil cisteină; NFkB, factorul nuclear kappa-amplificator al lanțului ușor al celulelor B activate; LBP, proteina de legare a LPS; Si, sensibilitate la insulină; HOMA-IR, evaluarea modelului homeostatic al rezistenței la insulină; RYGB, chirurgie de by-pass gastric Roux-en-Y; LAL, lizat de amebocite Limulus; UE, unitate endotoxină. * Autorul corespunzator. 295 West Campus Drive, 338 Wallace Hall, Virginia Tech, Blacksburg, VA 24061, SUA. Adrese de e-mail: [email protected] (N.E. Boutagy), [email protected] (R.P. McMillan), [email protected] (M.I. Frisard), [email protected] (M.W. Hulver).

liza bacteriilor gram-negative endogene în intestin și prin transportul transcelular (prin clomicroni) de endotoxină endogenă urmând modele de hrănire diurnă [3,4]. LPS conține un model molecular asociat cu agentul patogen, lipida A, care inițiază o cascadă de semnalizare care are ca rezultat activarea diferitelor căi proinflamaționale și crește stresul oxidativ la legarea de receptorul său de recunoaștere a modelului, receptorul Toll-like 4 (TLR4) [4e8]. TLR4 se află pe suprafața celulară a monocitelor, a altor celule imune și a altor tipuri de celule (de exemplu, mușchiul scheletic, țesutul adipos și ficatul) [9e11]. Infecțiile bacteriene sunt principala cauză a sepsisului, dintre care infecțiile bacteriene gram-negative reprezintă aproximativ 45e60% din cazuri [12,13]. La pacienții cu sepsis, concentrația endotoxinei circulante este adesea crescută de o sută de ori sau mai mare comparativ cu controalele sănătoase potrivite pentru vârstă (de exemplu, 581 ± 49 vs. 5,1 ± 7,3 pg/ml, respectiv) [14]. Creșterea endotoxinei în infecția bacteriană (endotoxemie) duce la supraproducția în masă a citokinelor amatorice pro-in-matory, care poate duce la șoc, leziuni celulare și potențial insuficiență multiplă a organelor [15]. În schimb, Cani și colab.

Vă rugăm să citați acest articol în presă ca: N.E. Boutagy, și colab., Endotoxemie metabolică cu obezitate: Este reală și este relevantă?, Biochimie (2015), http: // dx.doi.org/10.1016/j.biochi.2015.06.020

N.E. Boutagy și colab./Biochimie xxx (2015) 1e10

1,5 ori) în endotoxină ar putea fi indusă la șoarecii slabi (C57bl6/J) care consumă o dietă bogată în grăsimi (72% din totalul caloriilor)/cu energie ridicată timp de patru săptămâni sau la șoarecii obezi genetic (ob/ob) care consumă chow normal [4, 16]. În aceste studii, creșterea indotoxinei indusă de dietă a fost legată de depunerea crescută a grăsimilor, specificațiile sistemice și tisulare (de exemplu, ficatul, mușchiul scheletic și țesutul adipos) și rezistența la insulină [4,16]. Rolul endotoxinei ca mediator al dezvoltării țesutului adipos, al proceselor inflamatorii sistemice și locale și al tulburărilor metabolice a fost confirmat prin injecție cu doză mică de LPS (300 mg/kg/zi) la șoareci slabi pe o dietă normală de chow [4] . Injecția de 300 mg/kg/zi de LPS la șoareci slabi a provocat tulburări similare ale obezității induse de dietă, totuși acești șoareci au dezvoltat ușor mai puțină intoleranță la glucoză comparativ cu șoarecii care consumă un obezogen

dietă. Mai mult, mutanții slabi lipsiți de co-receptorul LPS crucial, grupul de diferențiere (CD) 14, au fost rezistenți la creșterea în greutate indusă de dieta bogată în grăsimi, inflamație specifică a țesutului, depunerea de lipide hepatice și rezistența la insulină, indicând astfel activarea TLR4 prin LPS ca eveniment de mediere în dieta bogată în grăsimi indusă în mamație mation și tulburări metabolice [4]. Studiile de urmărire efectuate la șoareci slabi (C57bl6/J) au arătat că consumul de diete bogate în carbohidrați (37% din totalul caloriilor)/energetic ridicat sau bogat în grăsimi (72% din totalul caloriilor)/energie ridicată timp de patru săptămâni duce la semnificații creșterea cantității endotoxinei plasmatice circulante comparativ cu șoarecii care consumă o dietă de control izocaloric pentru aceeași durată [34]. Cu toate acestea, creșterea endotoxinei plasmatice a fost semnificativ mai mare în grupul cu dietă bogată în grăsimi/energie ridicată comparativ cu grupul bogat în carbohidrați/energie ridicată (

Creștere de 2,5 ori vs.

Vă rugăm să citați acest articol în presă ca: N.E. Boutagy, și colab., Endotoxemie metabolică cu obezitate: Este reală și este relevantă?, Biochimie (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.biochi.2015.06.020

N.E. Boutagy și colab./Biochimie xxx (2015) 1e10

se datorează, cel puțin parțial, translocării NFkB prin activarea LPS-TLR4. Studiile ulterioare efectuate pe celule C2C12 au demonstrat scăderi ale respirației mitocondriale după un tratament pe termen scurt (2 ore), cu doză mică (50 pg/ml) LPS [42]. În plus, tratamentul concomitent cu LPS și antioxidantul, n-acetil-cisteina (NAC), a prevenit modificări ale respirației celulare mitocondriale și modificări ale metabolismului substratului bazal raportate anterior (Fig. 2 AeD). Luată împreună, expunerea la LPS pe termen scurt induce modificări ale metabolismului mușchilor scheletici bazali și ale consumului de oxigen mitocondrial care par să depindă de activarea TLR4, translocația NFkB și producția de ROS. Într-adevăr, sa demonstrat că LPS crește producția ROS prin activarea directă TLR4 și translocarea NFkB în alte tipuri de celule [43]. Mai mult, ROS s-a demonstrat că activează translocația NFkB, completând astfel o cale de feedback pozitiv nociv care este probabil să participe la metabolismul aberant al mușchilor scheletici după expunerea la LPS [44]. Schimbările metabolice ale mușchilor scheletici în absența activării proin fl amatorii în experimentele noastre se pot datora faptului că tratamentul nostru cu „doză mică” LPS este

300x mai mic decât ceea ce a fost raportat anterior ca LPS „cu doză mică” de Cani și colab. [4]. Standardizarea terminologiei dozării LPS este necesară pentru a clarifica mecanismele responsabile de modificările metabolice după expunerea la LPS. Se pare că concentrațiile „foarte” scăzute de LPS sunt sub pragul necesar pentru declanșarea căilor inflamatorii, dar nu sub prag pentru a modifica metabolismul mușchilor scheletici. În conformitate cu această ipoteză, perturbări ale metabolismului au fost observate la leucocitele umane după expunerea la „doză mică” de LPS în absența unui răspuns pro-inflamator, în timp ce doze mai mari de provocări de alterări metabolice în tandem cu o semnătură proinflamatorie crescută [45]. Sunt necesare studii viitoare pentru a determina dacă un fenomen similar este evident în alte tipuri de celule.

FIG. 1. A) Oxidarea glucozei, B) oxidarea acizilor grași (Total ¼ oxidarea totală a palmitatului (CO2 þ ASM); CO2 ¼ oxidarea completă a palmitatului; ASM metabol metaboliți solubili în acid și reprezintă oxidarea palmiată incompletă), C) producția de lactat și D) sinteza lipidelor neutre în celulele C2C12 după 2 ore de tratament cu lipopolizaharidă (500 ng/mL). * P Dimensiuni 961 KB 0 Descărcări 10 vizualizări