Beth A. Parker

1 Divizia de Cardiologie, Centrul Henry Low Heart, Spitalul Hartford, Hartford, CT

2 Școala de Medicină, Universitatea din Connecticut, Farmington, CT

3 Departamentul de Științe ale Sănătății, Universitatea din Hartford, West Hartford, CT

Paul D. Thompson

1 Divizia de Cardiologie, Centrul Henry Low Heart, Spitalul Hartford, Hartford, CT

2 Școala de Medicină, Universitatea din Connecticut, Farmington, CT

Abstract

Statinele sunt eficiente pentru reducerea colesterolului cu lipoproteine ​​cu densitate scăzută și a evenimentelor cardiace, dar pot produce efecte secundare musculare. Am emis ipoteza că afecțiunile musculare legate de statine sunt exacerbate de exerciții fizice și influențate de factori, printre care disfuncția mitocondrială, întreruperea membranei și/sau manipularea calciului. Interacțiunea dintre statine, exerciții fizice și simptome musculare poate fi diagnosticată și tratată mai eficient pe măsură ce se acumulează studii științifice riguroase.

INTRODUCERE

Inhibitorii sau statinele hidroxi-metil-glutaril (HMG) Coenzima A (CoA) reductază sunt cele mai eficiente medicamente pentru gestionarea concentrațiilor crescute de colesterol lipoproteic cu densitate mică (LDL-C). Aceste medicamente oferă, de asemenea, una dintre cele mai eficiente strategii pentru reducerea bolilor cardiovasculare și au fost documentate pentru a reduce evenimentele cardiace atât la pacienții cu boală coronariană (CAD) (21), cât și la subiecții sănătoși anterior (3). Statinele sunt atât de eficiente încât sunt în prezent cele mai prescrise medicamente din Statele Unite și din lume.

Liniile directoare de tratament bazate în principal pe nivelurile serice de LDL-C au fost stabilite de către Programul Național de Educație pentru Colesterol (NCEP) pentru Adult Adult Panel Panel III în mai 2001. (5) Aceste orientări sugerează un obiectiv de tratament LDL-C de 20%. Mai multe studii clinice recente susțin obiective LDL-C chiar mai mici pentru mulți pacienți. Studiul de protecție a inimii (HPS) a observat o reducere de 23% a evenimentelor CAD la 20.536 pacienți cu risc crescut tratați cu simvastatină 40 mg pe zi timp de 5 ani (17). O reducere procentuală similară a evenimentelor cardiace a fost observată la cei 6.793 de pacienți a căror valoare inițială a LDL-C a fost de 45 de ani raportată folosind un medicament cu statină prescris în ultimele 30 de zile, o creștere de aproximativ 10 ori în perioada 1988-1994 (Figura 1).

statinelor

Tendințele consumului de droguri cu statine în rândul adulților din Statele Unite sunt prezentate pe grupe de vârstă (45-64, 65-74 și peste 75 de ani) peste trei categorii de vârstă (1989-1994, 1999-2002 și 2005-2008) . Datele sunt date de auto-raportare (grup înseamnă ± S.E.M.) din Studiul Național de Examinare a Sănătății și Nutriției cu utilizarea statinelor definită ca luarea unei statine pe bază de rețetă în ultimele 30 de zile. Date obținute de pe www.cdc.gov/nchs.

EFECTE ADVERSE MUSCULARE ASOCIATE TRATAMENTULUI CU STATIN

Cu toate acestea, rapoartele clinice recente au confirmat suspiciunile clinicienilor că statinele produc frecvent simptome musculare. Dintre 7924 de pacienți tratați cu doze mari de statine, 11% au dezvoltat simptome musculare, 4% au simptome suficient de severe pentru a interfera cu activitățile zilnice, iar 0,4% au fost de fapt limitați la culcare cu simptomele lor (2). Noi și alții am sugerat diverse abordări pentru gestionarea mialgiei statinice, dar această gestionare necesită adesea retragerea acestor medicamente de salvare a vieții.

EFECTELE STATINELOR PENTRU PUTEREA MUSCULARĂ ȘI PERFORMANȚA AEROBĂ

În schimb, mai multe studii nu au găsit dovezi ale unui efect al statinelor asupra performanței exercițiilor aerobe. De exemplu, VO2 max și RER nu s-au modificat la 10 pacienți după 12 săptămâni de terapie cu simvastatină (80 mg/zi), sugerând că terapia cu statine pe termen scurt, cu doze mari, nu afectează capacitatea aerobă sau modifică metabolismul substratului la pacienții asimptomatici mai în vârstă. În plus, Coen și colab. a observat că VO2 max a crescut cu 29% ± 6% la un grup de subiecți hipercolesteremici și inactivi fizic tratați simultan cu 10 mg/zi rosuvastatină și care au urmat 10 săptămâni de antrenament. Aceste rezultate sugerează că statinele nu elimină răspunsul de antrenament aerob, dar acest studiu nu a inclus un grup de control netratat, antrenat la exerciții fizice, astfel încât datele trebuie interpretate cu precauție. Mai mult, la populațiile clinice, cum ar fi adulții cu insuficiență cardiacă și claudicare, terapia cu statine îmbunătățește distanța medie de mers pe jos și/sau timpul de mers fără durere. Prin urmare, cumulativ, aceste rezultate echivoce sugerează că, în ciuda efectelor miopatice documentate, efectele statinelor asupra forței musculare și a performanței exercițiilor aerobice sunt neclare.

PLÂNGERILE LEGATE DE STATIN SUNT EXACERATE DE EXERCITARE

Am testat apoi această ipoteză direct într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, pe 59 de bărbați sănătoși cu vârsta cuprinsă între 18 și 65 de ani, cu niveluri de colesterol lipoproteic cu densitate mică (LDL-C) mai mari de 130 mg/dL (31). atribuit lovastatinei (40 mg/zi) sau placebo timp de 5 săptămâni. Subiecții au parcurs 45 de minute de mers pe jos cu banda rulantă (gradul -15%) la 65% din ritmul cardiac maxim predeterminat după 4 săptămâni de tratament. Nivelurile de CK au fost măsurate înainte de exercițiu și zilnic timp de 4 zile după exercițiul de rulare. Nivelurile de CK au fost cu 62% și 77% mai mari în grupul cu lovastatină la 24 și 48 de ore după exercițiul de rulare după ajustarea pentru diferențele inițiale de CK între grupuri la momentul inițial (Figura 2). În timp ce nivelurile de CK pot să nu se coreleze pe deplin cu gradul de leziune musculară, aceste date susțin că inhibitorii HMG-CoA reductazei exacerbează leziunile musculare scheletice induse de efort.

Nivelurile serice de CK (U/L) la bărbații tratați cu 40 mg/zi de lovastatină (n = 22) sau placebo (n = 27) înainte de tratament (ecran), după 4 săptămâni de lovastatină sau placebo (pre-exercițiu pe med.), și zilnic timp de 4 zile după mersul la vale. * P 100 mg/dl au fost întrerupte de la medicamentele cu statine timp de 6 săptămâni și atribuite aleatoriu la 10 mg de atorvastatină (N = 42) sau 80 mg (N = 37) timp de 5 săptămâni. Similar studiului anterior, subiecții au parcurs 45 de minute de mers pe jos cu banda rulantă (gradul -15%) la 65% din ritmul cardiac maxim predeterminat în a cincea săptămână de tratament. Durerea musculară a piciorului și CK plasmatic au fost măsurate zilnic timp de 4 zile după exercițiu. CK și durerea musculară au crescut peste nivelurile pre-exercițiu la toți subiecții după efort, fără diferențe în răspunsul CK între grupurile de tratament cu doză mare și mică în orice moment. Prin urmare, am concluzionat că exercițiile fizice pot crește nivelurile de CK chiar și cu doze mici de terapie cu statine. Cu toate acestea, este posibil ca mersul în jos să nu fie suficient de sensibil pentru a detecta diferențele dependente de doză în efectele terapiei cu statine asupra leziunilor musculare excentrice induse de efort.

O schemă a potențialelor mecanisme prin care terapia cu statine și exercițiile fizice duc la deteriorarea mușchilor scheletici.

Cea mai populară, dar în mare măsură netestată teorie pentru miopatia statinică în repaus și în timpul exercițiului este epuizarea CoQ10 intramusculară producând disfuncție mitocondrială, metabolismul anormal ulterior al energiei musculare și, în cele din urmă, simptome. Recent am rezumat datele care leagă CoQ10 de miopatia statinică (15). Nivelurile serice de CoQ10 scad în timpul terapiei cu statine, dar CoQ10 este transportat în particule de lipoproteine ​​cu densitate mai mică și scăderea acestuia este proporțională cu scăderea colesterolului din sânge. Acest lucru sugerează că scăderea serului CoQ10 se datorează unei reduceri a particulelor de transport. Nivelurile de CoQ10 nu scad în timpul tratamentului cu ezetimib și colestiramină, cu toate acestea, în ciuda reducerii nivelurilor de LDL, astfel încât este posibil ca efectul statinelor asupra CoQ10 să fie independent de reducerile lor în particulele de transport. Studiile de biopsii musculare nu au reușit să detecteze reduceri consistente ale nivelului de CoQ10 muscular, deși un studiu la subiecți naivi cu statine a găsit dovezi microscopice ale miopatiei statinice și reduceri de 30% ale nivelurilor intramusculare de CoQ10 la subiecții tratați cu simvastatină 80 mg timp de 8 săptămâni. Un alt raport a remarcat nivelurile de CoQ10 musculare de 2-4 abateri standard sub normal la 50% dintre pacienții cu miopatie statinică.

Din cunoștințele noastre, doar două mici studii care au administrat CoQ10 la pacienții cu mialgie statinică, dar niciunul nu a testat leziunile musculare în urma exercițiilor fizice și aceste rapoarte au produs rezultate contrastante. Caso et.al. pacienți alocați aleatoriu cu mialgie statinică anterioară și în curs de tratament cu statine în doză mică de CoQ10 (100 mg/zi, n = 18) sau vitamina E (400 UI/zi, n = 14) timp de 30 de zile. Severitatea durerii a scăzut cu 40%, iar interferența durerii cu activitățile zilnice a scăzut cu 38% în grupul tratat cu CoQ10, dar nici severitatea durerii, nici interferența durerii cu activitățile zilnice nu s-au schimbat cu vitamina E. Young et.al. randomizat 44 de pacienți cu mialgie statinică la CoQ10 200 mg/zi sau placebo în timpul titrării crescute a dozei de simvastatină de la 10 la 40 mg/zi, dar nu au constatat nicio diferență în scorul mialgiei, aderența la tratamentul cu simvastatină sau numărul de pacienți care tolerează cea mai mare doză de simvastatină.

În cele din urmă, terapia cu statine ar putea modifica manipularea calciului, astfel încât scurgerea de calciu din mitocondrii ar putea afecta ciclul de calciu al reticulului sarcoplasmatic. De exemplu, tratamentul de 2 luni al șobolanilor cu fluvastatină și atorvastatină a determinat o modificare a homeostaziei calciului, crescând calciul citosolic în repaus până la 60% cu doza mai mare de fluvastatină (13). Deoarece cercetările efectuate pe animale sugerează că fibrele musculare glicolitice de tip II sunt cele mai vulnerabile la leziunile musculare asociate cu statina în urma tratamentului cu cervistatină și a exercițiilor de rulare la șobolani femele, epuizarea carbohidraților în timpul efortului ar putea face aceste fibre deosebit de sensibile la leziuni și la oameni. Diferențele în compoziția tipului de fibre între indivizi pot avea, de asemenea, un impact asupra răspunsului muscular la combinația de statină și exercițiu.

MODIFICATORI POTENȚIALI ai interacțiunii între statine, mușchiul scheletal și exercițiu

În mod similar, se pare că există o predispoziție genetică la creșterea CK indusă de efort în timpul tratamentului cu statine, deoarece indivizii homozigoti pentru citocromul P-450 (CYP) 3A variantă genetică (CYP3A5 * 3) au demonstrat niveluri mai mari de CK serice decât pacienții heterozigoți pentru CYP3A5 * 3 după tratamentul cu atorvastatină (33). De asemenea, am examinat asocierile genetice cu niveluri de CK la 102 pacienți care au primit terapie cu statine, constatând că polimorfismele cu nucleotide unice în receptorii angiotensinei II de tip 1 și genele de oxid nitric sintază 3 au fost semnificativ asociate cu activitatea CK (24).

Deoarece indivizii care nu sunt tratați cu statine prezintă, de asemenea, susceptibilitate genetică la afectarea musculară indusă de efort, am emis ipoteza că interacțiunea dintre efectele secundare musculare și deteriorarea, terapia cu statine și exercițiile fizice este probabil influențată de expresia anumitor variante genetice. Cu toate acestea, din câte știm, nu există încă date care să confirme direct această ipoteză.

De asemenea, am analizat recent relația dintre deficiența de vitamina D (măsurată în mod obișnuit ca 25 de niveluri de hidroxivitamină D [25 (OH) D] sub 30 ng/ml) și miopatia statinică (7). Colesterolul este utilizat pentru sintetizarea 7-dehidrocolesterolului (7-DHC), precursorul vitaminei D3 (colecalciferol), endogen. Interesant este faptul că, deși este de așteptat ca terapia cu statine să reducă atât colesterolul, cât și vitamina D din ser, studiile efectuate până în prezent au arătat că terapia cu statine fie nu are efect asupra vitaminei D, fie, dimpotrivă, crește nivelul de vitamina D la adulții asimptomatici. În ciuda acestor descoperiri din urmă, rapoartele de caz, anecdotele clinice și studiile transversale au legat insuficiența de vitamina D de miopatia statinică. De exemplu, dintre 11 pacienți cu mialgie statinică care determină întreruperea statinei, 8 au fost insuficienți de vitamina D (25 (OH) D Bouitbir J, Charles AL, Rasseneur L, Dufour S, Piquard F, Geny B, Zoll J. Tratamentul cu atorvastatină reduce capacitățile de efort la șobolani: implicarea deficiențelor mitocondriale și a stresului oxidativ. J Appl Physiol. 2011; 111 (5): 1477-83. [PubMed] [Google Scholar]